[发明专利]双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用，具体涉及一种基于固体分散体技术处理的双硫仑制备的即型凝胶滴眼剂，包含主药，固体分散体基质，即型凝胶基质，抑菌剂，pH调节剂，胶凝温度调节剂，渗透压调节剂，注射水。其中主药为双硫仑，固体分散体基质为HPMC、P407、P188、PVP中的一种或多种；pH调节剂为硼酸盐，浓度为0.001％～0.05％；凝胶基质为P188或P407中的一种或多种。本发明具有预防和治疗白内障的功效，本发明中，固体分散体技术提高了难溶性药物的溶解性和透过性，即型凝胶技术延长了药物的角膜滞留时间。该滴眼剂提高了双硫仑的药效，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用，更具体的，本发明涉及以双硫仑固体分散体制备的即型凝胶滴眼剂，以及在治疗和预防白内障中的应用。

背景技术

双硫仑(DSF)，为二乙基二硫代氨基甲酸(DDC)的二聚体，美国、欧洲、日本药典收录其为一种戒酒药物。由于DSF中二硫键经生物转化为具有药理活性的DDC，且比DDC具有很好的稳定性，近年来对其的研究备受瞩目，文献中记载了DSF具有治疗癌症，预防和治疗白内障的功效。

DSF的脂溶性有利于其透过角膜上皮层，但其水溶性极差，难于制成合适的滴眼剂，即便制成混悬型滴眼剂，其药物释放缓慢不利于透过角膜。亲脂性的DSF虽然不容易透过水性基质层，但是DSF在角膜中酶的作用下可转化为具有药理活性的水溶性的DDC，而DDC容易透过角膜水性基质层。因此，找到适当的方法将DSF制成容易释放药物的滴眼剂，将是将DSF开发成滴眼剂的第一步。此外，普通的滴眼剂易流失及眼部周围组织对药物的吸收，造成了眼用制剂生物利用度低，眼部泪液对眼用制剂的稀释作用也加速了制剂的流失。因此，减少药物流失和延长药物角膜前滞留时间，是将DSF开发成滴眼剂的第二步。

综上所述，理想的DSF滴眼剂应该具备极好的角膜透过性，可以长时间的滞留于角膜，不易于流失，从而减少药物流失及眼周血管的吸收，提高其生物利用度和效果。

固体分散技术是一种用于提高药物的体内外溶出速率的比较成熟的技术。有文献表明，泊洛沙姆作为辅料制备难溶药物固体分散体用于口服片剂，可以提高药物的体外溶出。药物在固体分散体中通常以无定型或其他非晶形态存在，非晶形态可以提高药物溶出速率；有些辅料分子在制备固体分散体的过程中，可以与药物分子形成分子间作用力，改善疏水药物的润湿性，进而提高药物的溶出速率。但是不同的药物，制备的固体分散体性质也因其载体的不同而不同。

即型凝胶是指一类以溶液状态给药后，能够立即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的新制剂。根据其形成机制，即型凝胶又可分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型、光敏感型等。眼用即型凝胶给药还可以提高药物的生物利用度，延长有效药物浓度维持时间，从而降低给药次数，减少药物的不良反应。眼用液体制剂常存在生物利用度低、眼部周围组织对药物的吸收等问题，而眼用凝胶剂存在给药剂量不准确、患者顺应性差等问题。温敏型即型凝胶滴眼剂是以液体形式滴眼给药，滴到眼部因温度升高，而转变为半固体，不仅保证了给药剂量的准确，并且延长了药物的滞留时间，能够有效提高生物利用度，减少药物流失，已成为药剂学中一个研究的焦点。

本发明将固体分散技术与即型凝胶技术融合在一起，既改善了难溶性药物DSF的润湿性、提高了DSF的释放速率，又延长了药物在眼部的滞留时间、提高了药物的生物利用度和抗白内障效果，具有很大的科学研究和生产开发的意义。

发明内容

本发明目的是提供一种角膜透过性好，眼部滞留时间长，给药剂量准确，生物利用度高的基于固体分散体技术及即型胶凝技术的双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：