[发明专利]二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明涉及二苯胺基吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，该抗肿瘤化合物具体为式(I)所示的结构。本发明还涉及所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制野生型EGFR、突变型EGFRT790M表皮因子受体蛋白酪氨酸激酶进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、EGFRT790M突变型非小细胞肺癌的用途；

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，具体而言，该抗肿瘤化合物为二苯胺基吡啶类化合物，属于医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤的靶向治疗大大延长了肿瘤患者生存期，显著提高了病人的生活质量。“分子靶向”(Molecular targeted therapy)治疗的核心是瞄订精准的分子“靶点”，随后予以应用能够与这些靶点特异性结合的小分子药物。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinase,PTKs)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP 末端的γ-磷酸基团转移至底物上，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号，在细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化中具有重要作用。 PTKs是目前抗肿瘤靶向药物研发中最为理想的“靶点”，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR 的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移(Yun,et al.Cancer Cell 2007,11,217-227)。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程已被阐明，其晶体结构和活性部位也已比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)等已经应用于临床。然而这些药物不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：EGFR激酶蛋白790位点的苏氨酸到甲硫氨酸的突变(EGFRT790M)是此类药物产生耐药性的主要诱因。临床案例数据显示，大约有60％的患者获得性耐药都源于T790M 位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。