[发明专利]依度沙班氧化降解杂质的制备方法及用途

说明书

本发明公开了式（1）所示的依度沙班杂质的制备方法，在混合溶剂中采用选择性氧化依度沙班，该制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为依度沙班杂质的定性及定量分析提供对照品，用于依度沙班原料药及其相关制剂的质量研究。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及依度沙班杂质的制备方法。

背景技术

依度沙班（Edoxaban）是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，其通过选择性且可逆性地直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的，对FXa的选择性比FIIa高104倍。依度沙班于2011年4月在日本获得批准，2011年7月在日本上市并被基本药品目录收录（品牌名Lixiana），用于预防全膝关节置换、全髋关节置换和髋骨骨折等手术后的静脉血栓栓塞（VTE）。2015年1月FDA批准依度沙班在美国上市（品牌名Savaysa），获批的适应症为降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者中风和危险血栓（系统性栓塞）风险，也被批准用于治疗以前接受过通过注射或输注（肠胃外）抗凝血药给药的深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者。2015年6月欧盟批准上市，用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者预防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）以及预防DVT和PE的复发。主要不良反应为出血( 尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP 升高、ALT 升高，其他不良反应有头痛、腹泻、出疹、瘙痒、浮肿、发热等。

药物中某些杂质，特别是降解杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。

发明内容

本发明人令人惊奇地发现了一种依度沙班氧化降解杂质的制备方法，在特定条件下选择性氧化，可以大量地制得杂质。

本发明的目的是提供一种依度沙班氧化杂质的制备方法。

具体地说，本发明提供了式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，包括如下步骤：

1）将式（II）表示的化合物或其盐搅拌溶解在卤代烃与醇类的混合溶剂中，得浅黄色清液；

2）向步骤1）中加入氧化剂；

3）加热搅拌反应，抽滤，干燥，获得式（I）所示依度沙班氧化降解杂质。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述的卤代烃是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或溴乙烷，优选二氯甲烷。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述的醇类是甲醇、乙醇、异丙醇、或叔丁醇，优选乙醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述混合溶剂中卤代烃与醇类的体积比为15:1~30:1，优选地，为20:1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤1）所述混合溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，二氯甲烷与乙醇的体积比为15:1~30:1，优选地，为20:1。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤2）所述的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、双氧水、或过氧化脲，优选双氧水，例如采用30重量%双氧水溶液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式（I）所示的依度沙班杂质的制备方法，其中，步骤2）所述的氧化剂用量式（II）化合物的10到15当量。