[发明专利]一种R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

其中，R₁为C1～C4的烷基，苯基或取代的苯基，叔丁氧基或苄氧基；

步骤(1)：以式(II)所示的N-酰基保护的甘氨酸为原料，溶于N,N-二取代甲酰胺(IV)中，控制反应温度在0～5℃，滴加含有双(三氯甲基)碳酸酯(III)的有机溶剂A，滴加完毕后，升高温度，在20～80℃下进行反应6～24小时，生成式(V)所示的中间体；

其中，R₁定义同上；R₂和R₃可分别为C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、苄基或取代的苄基或芳香环、含有1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的杂环或者含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香杂环，或者R₁＝R₂为含有1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的杂环，其中的芳香环可随意被下列0～3个取代基任意取代：C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、腈基；

步骤(2)：式(V)所示的中间体在有机溶剂B中，与碱A水溶液在室温下搅拌过夜反应，得到式(VI)所示的中间体；

其中，R₁定义同上；M为Na或K；

步骤(3)：式(VI)所示的中间体，在-10～10℃下先与5％～30％的氯化氢甲醇溶液进行水解反应，再在有机溶剂C中，碱B的催化下，与甲基化试剂A于20～120℃下反应，得到中间体VII；

其中，R₁定义同上

步骤(4)：式(VII)所示的中间体在有机溶剂D中，手性催化剂A的催化下，进行不对称氢化还原，得到式(I)所示的目标产物R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯。

2.如权利要求1所述的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机溶剂A为正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，所述的有机溶剂A的体积用量以底物式(III)所示双(三氯甲基)碳酸酯的质量计为2～10mL/g；所述的原料N-酰基保护的甘氨酸(II)：双(三氯甲基)碳酸酯(III)：N,N-二取代甲酰胺(IV)的投料物质的量比为1.0：0.32～1.0：1.0～4.0。

3.如权利要求1所述的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃；所述的有机溶剂B的体积用量以底物式(V)质量计为3～10mL/g；所述的碱A水溶液为2N氢氧化钠水溶液、2N氢氧化钾水溶液；所述的碱A水溶液的用量以碱A的物质的量计为底物式(V)的物质的量的1～5倍。

4.如权利要求1所述的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的有机溶剂C为酮类溶剂，优选为丙酮、丁酮、环己酮；所述的碱B为碳酸钾、碳酸钠；所述的甲基化试剂A为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；所述的5％～30％的氯化氢甲醇溶液的用量以氯化氢的物质的量计为底物式(VI)的物质的量的1～5倍；所述的有机溶剂C的体积用量以底物式(VI)质量计为5～15mL/g；所述的原料式(VI)：碱B：甲基化试剂A的投料物质的量比为1.0：1.0～5.0：0.5～5.0。

5.如权利要求1所述的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的有机溶剂D为醇类、醚类、氯代烷烃；所述的有机溶剂D的体积用量以底物式(VI)的质量计为15～30mL/g；所述的手性催化剂A为过渡金属-手性二茂铁配体络合物催化剂；所述的手性催化剂A与底物式(VI)的投料物质的量比为1.0：8,000～100,000；所述的反应温度为30～100℃；所述的反应体系中氢气压力为0.5～5.0MPa。

6.如权利要求1或5所述的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷。