[发明专利]一种R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的R‑2‑酰基氨基‑3‑甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：以式(II)所示的N‑酰基保护的甘氨酸为原料，先和双(三氯甲基)碳酸酯(III)及N,N‑二取代甲酰胺(IV)发生环合反应得到中间体(V)，再经过碱处理、酸开环，甲醚化得到中间体(VII)，最后经过不对称氢化还原生成目标产物(I)。本发明所述的制备方法原料简单易得，成本低，反应条件温和，收率高，后处理简单，三废少、经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。

(一)技术领域

本发明公开了一种拉科酰胺中间体的制备方法，特别地涉及一种R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的方法。

(二)背景技术

拉科酰胺(Lacosamide)，化学名R-(-)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药品管理局(FDA)的批准。该药具有独特的双重作用模式，从而稳定超兴奋性神经细胞膜并抑制神经元反复放电，不同于目前临床所用的其他抗癫痫药，该药可用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗，受到广泛的关注。

R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸是合成拉科酰胺的关键中间体，其结构如下所示：

综合已报道的合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为以D-丝氨酸为起始原料的制备方法：

采用D-丝氨酸为原料，先经过氨基Boc保护反应，再和硫酸二甲酯反应生成甲醚，然后在三氟甲磺酸作用下脱保护反应，最后和醋酐进行氨基乙酰化，得到R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸(US20130035508A1，WO2011095995A1)。该方法D-丝氨酸价格昂贵，硫酸二甲酯毒性大，三氟甲磺酸具有强腐蚀性，不适合产业化生产。

或者，D-丝氨酸先和乙酰氯进行N-酰化反应，再和硫酸二甲酯反应生成甲醚，得到目标产物(CN201510289014.4)。该过程虽然步骤简单，收率高，但是硫酸二甲酯的用量是D-N-乙酰丝氨酸的4倍当量，同时用到昂贵的TBAB相转移催化剂。

本发明公开了一种新的工艺路线，该方法用于制备拉科酰胺中间体R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯，反应收率较高、成本低、三废少，避免使用有毒有害物料和试剂，是一条绿色的产业化路线。

(三)发明内容

本发明针对以上技术存在的不足，提供一种工艺简单，生产安全稳定可靠，反应收率高，成本低的绿色化制备R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的工艺。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

其中，R₁为C1～C4的烷基，苯基或取代的苯基，叔丁氧基或苄氧基。

步骤(1)：以式(II)所示的N-酰基保护的甘氨酸为原料，溶于N,N-二取代甲酰胺(IV)中，控制反应温度在0～5℃，滴加含有双(三氯甲基)碳酸酯(III)的有机溶剂A，滴加完毕后，升高温度，在20～80℃下进行反应6～24小时，生成式(V)所示的中间体；