[发明专利]洛索洛芬钠中间体2-（4-溴甲基苯基）丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法

说明书

本发明公开了一种洛索洛芬钠中间体2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法，具体是从2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸酯与脂肪醇在碱性条件下缩合高效制备，且该主要杂质在异丙醚中具有很好的溶解度，而洛索洛芬关键中间体在异丙醚中的溶解度较差，本发明通过异丙醚及适宜的分离调节实现该主要杂质与洛索洛芬关键中间体进行有效的分离，为洛索洛芬关键中间体的合成及工艺优化提供支持，尤其有利于洛索洛芬关键中间体中包含的主要杂质的高效去除，本发明具体还具有以下优点：制备方法简易高效，对反应条件要求较低，合成路线简单，分离原料易得，分离效果好。

技术领域

本发明涉及化合物及其制备与分离，具体的涉及洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法。

背景技术

合成洛索洛芬钠的关键中间体如通式(Ia)所示，其化学名为：2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯，该化合物是合成镇痛消炎药洛索洛芬钠过程中的一个主要中间体。根据《精细化学品及中间体手册》(化学工业出版社出版)中记载，其合成方法为：

将0.1mol(III)，2mol(Ib)搅拌均匀后，在0～5℃条件下缓慢滴加0.1mol浓硫酸，滴加完毕后保温反应6h后，滴加50ml水，用200ml甲苯萃取后，有机层用饱和碳酸钠洗涤，然后将有机层水洗至中性后，干燥、浓缩得(Ia)。收率98％，HPLC检测含量为96％。(引自专利CN 200710156147.X实施例)

在上述反应过程中不可避免的会发生副反应，生成少量副产物，而且该副产物在工业化生产上较难去除，从而影响了洛索洛芬钠后续步骤中间体的质量及收率。经试验研究，我们发现该少量副产物为通式(Ⅱ)所示的主要杂质。虽然周淑琴等人在“2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成”(广东化工，2009，36(6)：76—77)一文中有提到2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的合成路线：可以通过无水氯化锌催化，苄甲醚和2-对甲基苯磺酰氧基丙酸甲酯反应获得；但是该路线原料获得较为复杂，还需要无水的反应条件，不利于该化合物的高效合成与分离，而且目前国内外尚无该杂质化合物的简易高效的合成方法及控制措施。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的问题，本发明提出了一种简易高效，分离方法简单，分离溶剂易得，分离效果好的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质及其制备与分离方法。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质，通式为：

式中，R1表示甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、丁基、戊基、异戊基中的一种。

本发明还公开了上述洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯合成中的主要杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)将通式(Ia)所示的洛索洛芬钠中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯与通式(Ib)所示的脂肪族一元醇在无机碱催化剂的作用下在-10℃～50℃的温度下反应1-12h；其中所述通式(Ia)、通式(Ib)、无机碱催化剂三者的物质的量之比为1:(10-40):(1-2)；

其中通式(Ia)具体结构为：