[发明专利]β2-肾上腺素受体拮抗剂及应用

说明书

本发明涉及天然产物中靶向活性分子的发现及应用，具体地说是天然产物中β₂‑肾上腺素受体新拮抗剂的发现及应用，所述的β₂‑肾上腺素受体的新天然拮抗剂包括表小檗碱、骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、巴马汀、非洲防己碱和荷叶碱化合物及它们药学上可接受的成盐化合物。体外细胞实验表明，本发明中的化合物对β₂‑肾上腺素受体具有拮抗作用，目前研究表明β₂‑肾上腺素受体拮抗剂在治疗心律失常、高血压病、心绞痛、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进、偏头痛及肌肉震颤等疾病具有很好的临床疗效，据此本发明提到的β₂‑肾上腺素受体的新天然拮抗剂为这些相关疾病的药物开发提供了候选化合物。

技术领域

本发明涉及天然产物中靶向活性分子的发现及应用，具体地说是天然产物中β₂-肾上腺素受体新拮抗剂的发现及应用，所述的β₂-肾上腺素受体的新天然拮抗剂包括表小檗碱、骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、巴马汀、非洲防己碱和荷叶碱化合物及它们药学上可接受的成盐化合物。所述应用包括治疗心律失常、高血压病、心绞痛、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进、偏头痛及肌肉震颤等疾病中的一种或两种以上。

背景技术

β₂肾上腺素受体(β₂-AR)是G蛋白偶联受体中研究最广泛的一种受体，主要分布于骨骼肌血管、冠状血管和支气管平滑肌，在心血管调节中起着重要的作用。其中，β₂-AR受体拮抗剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制过度的神经激素和肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)的激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力、预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，多层面保护心血管系统，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值和预防猝死等，在临床上广泛用于治疗心率失常、心绞痛及高血压，是一类应用较广的心血管疾病治疗药物。目前开发的β₂-AR受体拮抗药物如噻吗洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔等，其中普萘洛尔是β肾上腺素受体阻断药的代表，但在临床使用中发现不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆药物浓度相差可达25倍，有较大的个体差异，用药需从小剂量逐渐增加到适当剂量。因此，发现安全高效的新型β₂-AR拮抗剂对心血管疾病药物的发展具有重要意义。

天然产物一直是药物发现的重要来源，其含有结构丰富的化合物及临床有效性，为新药发现提供了源泉。据统计，目前约30％～40％的药物直接或间接来源于天然产物。如发现的具有镇痛作用的吗啡、抗疟疾的青蒿素、抗肿瘤的紫杉醇、抗高血压的利血平及具有降糖作用的阿卡波糖等。因此，从天然产物中发现先导活性分子仍是新药研发的重要策略。近年来研究表明，中药在抗心律失常、心绞痛及高血压具有很好的疗效，如用苦参片治疗快速心律失常167例中，期前收缩有效率为60％，室性期前收缩有效率为59.5％，房性期前收缩有效率为80.8％；黄连可延长动作电位时程和有效不应期，可消除折返从而发挥抗心律失常的作用；参麦、刺五加、丹参、灯盏花和黄芪注射液对缓解心绞痛及血压都有一定的疗效。鉴于中药在心血管疾病的治疗效果与β₂-AR受体拮抗剂和心率失常、心绞痛及高血压的相关性，本发明将从有效中药化合物中寻找新型的β₂-AR受体拮抗剂，为安全高效的心血管疾病药物的开发奠定基础。

目前，关于本发明发现的荷叶碱、表小檗碱、骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、巴马汀和非洲防己碱拮抗β₂肾上腺素受体尚未报道。

发明内容