[发明专利]β-氘代丙戊酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种β‑氘代丙戊酸的制备方法，依次包括以下步骤：8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在D₂O中，以醋酸钯作催化剂，进行分子内丙戊酰基碳骨架β位定向的氘代反应，生成氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺，所述氘代反应为在密封状态下进行；氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在有机溶剂中，在碱的作用下，于常压回流条件下进行水解反应，之后再经酸化处理，得到β‑氘代丙戊酸。本发明选择性高，反应后处理简单，原料易得，绿色环保，为高效合成β‑氘代丙戊酸提供了一种高效准确的方法。

技术领域

本发明属氘代药物的合成方法，具体涉及抗癫痫药物β-氘代丙戊酸的制备方法。

背景技术

氘代反应在医药行业中有着广泛的应用。首先，利用氘代反应进行同位素标记的药物因其具有特征的放射性吸收，能够用特定的β核探测器检测追踪该药物在体内的位置，数量及其转变等变化情况，为药理学，药物代谢学等相关学科的理论研究提供了有效可靠的实验依据。其次，在探究一些有机反应的机理方面，将反应物中特定位置的氢进行氘代反应从而可以追踪该氘原子的去向，以此作为依据阐释一些难以研究的有机化学反应机理(Thomas G等，Using Deuterium in Drug Discovery:Leaving the Label in theDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。

丙戊酸及其盐类在医药行业中有着广泛的应用。丙戊酸本身具有广泛的药理活性，其药物制剂上世纪60年代在美国上市，作为治疗癫痫的抗惊厥药物，也具有治疗躁狂症相关的双相情感障碍和预防治疗偏头痛的作用(Sabbir K等，Anti-fibrotic effects ofvalproic acid role of HDAC inhibition and associatedmechanisms.Epigenomics.2016,8,1087–1101)。其钠盐丙戊酸钠为儿童常用的广谱抗癫痫药物，因其抗癫痫谱广、临床效果好、易于吸收、治疗后病情复发率低等优点也被临床广泛应用(何新苗等,临床应用丙戊酸钠治疗小儿癫痫分析.中国药房,2011,22(28),2624-2626)。然而，丙戊酸具体的药代动力学并未完全阐明，装印权等人的研究中提到，其主要代谢途径可能主要有以下四种：与葡萄糖醛酸相结合，β氧化，w₁和w₂氧化，其中由β氧化过程得到的β-酮丙戊酸2-丙戊烯酸等是丙戊酸的活性代谢产物(装印权等,丙戊酸钠的药理作用及临床用途,北京医学院学报,1982,14,156-158)。可见，这些代谢过程均涉及到丙戊酸β-C上的氧化脱氢反应，因此利用氘代反应技术，将丙戊酸分子β位的氢进行氘代，利用同位素追踪法探究其在体内的药代动力学过程，在医药领域具有重要的潜在应用价值。

目前，氘代丙戊酸主要有以下几种合成方法：

1、Tsuyoshi Y等人研究饱和脂肪酸的氘代反应(Tsuyoshi Y等,Mild and DirectMultiple Deuterium-Labeling of Saturated Fatty Acids.Adv.Synth.Catal.2016,358,3277-3282)。当催化剂为10％Pd/C或者10％Ru/C时，脂肪酸分子中氢的氘代率为0％；反应式如式1所示：

式1、催化剂为Pd/C或者Ru/C时氘代反应

当10％Pt/C(15mol％)作催化剂时才能得到氘代率较高的全氘代饱和脂肪酸；反应式如式2所示：

式2、全氘代丙戊酸合成路线

此方法需要用到铂催化剂和i-PrOH-d₈作氘代试剂，价格昂贵，且对氘代位点无选择性，不能定向氘代丙戊酸分子中重要代谢位点的β-位上的氢原子，不适用于丙戊酸特定代谢位点β位的研究，故此方法适用性有限。