[发明专利]PEG修饰的三十烷醇水溶性前药

说明书

本发明涉及一种基于聚乙二醇的水溶性三十烷醇大分子前药的制备方法和抗癌疗效。本发明中以三十烷醇为模型药，通过易降解的酯键将PEG和三十烷醇通过共价键连接，制备得到三十烷醇的水溶性前药。PEG‑三十烷醇前药能有效提高三十烷醇水溶性，肿瘤靶向性，稳定性，延长其体内半衰期，使用方便，同时具有良好的抗癌效果。本发明制备方法简便，适于大规模生产，使三十烷醇的应用范围更为广泛。

技术领域

本发明涉及一种基于聚乙二醇的水溶性三十烷醇大分子前药及其制备方法和应用。

背景技术

三十烷醇是由30个碳原子组成的长链脂肪醇，又称蜂花醇，是一种天然、无毒、高效的植物生长调节剂。三十烷醇普遍存在于大多数动植物的蜡质中，常与高级脂肪酸结合成酯存在于各种蜡质中。到目前为止，三十烷醇已广泛应用于农作物增产、花卉培养、食用菌养殖上，并取得了良好的效果。三十烷醇可通过提高多种酶活性，促进氮代谢，增加叶片中叶绿素的含量，促进光合作用等来达到增产的目的。三十烷醇也是新型调脂药普利醇的组成部分，可降低血清胆固醇水平。除此之外，三十烷醇的一些其他药理活性也被相继报道，例如，抗癌活性，对免疫功能的影响等。研究表明，三十烷醇具有良好的抗癌作用，且具有明显的剂量效应关系，对肝癌，肠癌症和肺癌的治疗效果显著。三十烷醇安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。

然而三十烷醇不溶于水，体内迅速代谢等特点极大地限制了三十烷醇的应用。药物水溶性差会带来一系列问题，比如降低化合物的暴露量，影响药效的发挥，影响药物在体内的代谢，增加毒副作用的风险等，同时水溶性差的药物不易制成口服或静脉制剂，会造成后期研发投入的增加，因而良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。

前药原理是新药设计的一条重要途径。前药已成为优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果的重要手段。前药自身无活性，在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。前药设计改善药物的水溶性，一般通过在母体药物的结构上键合氨基酸或多肽、磷酸基、PEG等基团，目前前药应用已相当广泛，前药研究已成为新药设计的重要组成部，前体药物将在新药研发和临床应用中发挥日益重要的作用。

聚乙二醇(PEG)是中性、无毒且具有独特理化性质和良好生物相容性的高分子聚合物，是经美国食品药物管理局批准的极少数能作为体内注射给药的合成聚合物之一。聚乙二醇修饰的蛋白、多肽类等大分子药物已有很多产品上市，其修饰小分子的前药，例如PEG-紫杉醇，PEG-伊立替康等，目前已处于临床研究阶段。当聚乙二醇与药物分子偶联时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，改变药物的溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免药物在肾脏的代谢中很快被消除，同时能被动靶向肿瘤细胞，降低药物毒性。通常情况下，小分子抗肿瘤药物是以扩散方式进入血管内皮细胞层，到达正常或肿瘤组织中。肿瘤组织的特点是血管生长旺盛、血管通透性升高、淋巴管损伤，从而导致EPR效应，因而PEG修饰的前药可以很容易进入肿瘤组织，进入肿瘤组织后，因肿瘤组织淋巴管受损，大分子难以被清除而被肿瘤组织所滞留。聚乙二醇前药不仅能够有效地解决母药水溶性低的问题，同时能够降低药物的毒副作用，延长药物在血液中的半衰期，提高靶向性和增加疗效。

三十烷醇的作用广泛，但是目前对于三十烷醇水溶性差的关注度并不高，几乎还没有对三十烷醇进行结构修饰的相关研究。因而采用PEG修饰三十烷醇，将其制备成为大分子前药来改善其不良性质的研究在国内是首创。

发明内容

本发明旨在研发新型的具有抗癌活性的三十烷醇衍生物，提供一种PEG修饰的三十烷醇及其制备方法，该修饰剂的制备方法简单，可以用来修饰化合物分子，以改变被修饰物的水溶性及稳定性，修饰后化合物的功能增加，应用范围更为广泛。与此同时，本研究对新制备的化合物进行药动学和药效学评价，进一步证明该化合物所具有的优势。本发明期望在不损失三十烷醇药效的前提下，将三十烷醇改性成具有良好水溶性的大分子前药。