[发明专利]一种α-氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法

说明书

本发明公开了一种α‑氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，特征是以芳基乙腈类化合物作为底物，使用氘代胺硼烷络合物、氘代N,N‑二甲基甲酰胺分别或共同作为氘代试剂，在碱性条件下，可分别得到α‑单氘代、双氘代或三氘代甲基芳基丙腈类化合物，再在强碱性条件下水解，即得到相应的氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药。本发明首次实现了在非甾体抗炎药芳基丙酸类化合物的甲基上，选择性将氢原子置换为氘原子，并且引入的氘原子数目可以精确控制。氘原子在这些药物分子中的引入，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。

技术领域

本发明属于氘代非甾体抗炎药制备方法技术领域，具体涉及α-氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法。

背景技术

目前非甾体抗炎药是全球使用最多的药物种类之一，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解,而芳基丙酸类是其中非常重要的一类药物,该类药物主要是通过抑制环氧合酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素转化，抑制炎症性PGs的合成而起作用。但由于环氧合酶COX存在两种亚型，即COX-1和COX-2，该类药物在抑制COX-2的同时，对COX-1也存在一定的抑制作用，导致血栓素合成受阻，诱发胃肠道刺激。

由于芳基丙酸类非甾体抗炎药的广泛使用，其合成方法层出不穷，但有关其氘代药物的合成，目前较少有文献报道。

《四面体》(Tetrahedron.,1994,50,8117-8126)介绍的一种氘代布洛芬的合成方法，是以芳基偶氮硫代物作为底物，在光催化条件下，首先制得β-二羰基酯，再经氘代碘甲烷甲基化，合成α-三氘代甲基布洛芬；《标记化学与放射药物期刊》(J.LabelCompd.Radiopharm.,2008,51,239-241)介绍的一种氘代萘普生的合成方法，也是以氘代碘甲烷作为氘带甲基化试剂，制得α-三氘代甲基萘普生，两种方法均是以氘代碘甲烷作为氘代甲基化试剂，但由于其自身高毒性与极易挥发的特性，极大地限制了其在实际过程中的应用，并且，利用这两种方法得到的均是α位三氘代甲基化药物，无法选择性控制所引入氘原子的数量。

《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.,2005,46,6995-6998)介绍的一种氘代布洛芬的合成方法，是在钯/碳催化下，以重水做氘代试剂所实现的氢氘交换，由该种方法所制得的氘代药物，结构中所有氢都被替换为氘原子，无选择性，而且使用金属催化剂，限制了其在制药业的大规模应用。

因此，如何选择性实现特定位置氘原子的引入成为药物研究领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α-氘代甲基芳基乙酸类非甾体抗炎药的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明α-氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，其特征在于采用两步法，具体操作步骤如下：

步骤(Ⅰ)在氮气氛围下，把芳基乙腈类化合物与胺硼烷络合物或氘代胺硼烷络合物按摩尔比为1:1～4，芳基乙腈类化合物与碱按摩尔比为1:1.5～2.5，加入到N,N-二甲基甲酰胺或氘代N,N-二甲基甲酰胺溶剂中、80～100℃反应,薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比20～30：1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，分别得到α-单氘代、双氘代或三氘代甲基芳基丙腈类化合物；

步骤(Ⅱ)再把上述得到的α-氘代甲基芳基丙腈类化合物加入乙醇与水按体积比1:4混合的摩尔浓度为1.5mmol/ml的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中、110℃反应，薄层色谱点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比为5:1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，即得到α-单氘代、双氘代或三氘代甲基芳基丙酸类非甾体抗炎药。

所述芳基乙腈类化合物为合成氘代芳基丙酸类非甾体抗炎药的前体，选自6-甲氧基-2-萘乙腈、4-异丁基苯乙腈、2-氟-4-联苯乙腈或3-苯氧基苯乙腈。