[发明专利]一种手性醛催化剂及制备方法以及催化不对称亲核加成反应的方法

权利要求书

1.一种手性醛催化剂，其特征在于其化学通式如下：

其中当X为H时，Ar为苯基或萘基；

当X为I时，Ar为苯基；

当X为Br时，Ar为H、苯基、萘基、4-^tBuC₆H₄、4-TMSC₆H₄中的任一种；

当X为4-CH₃OC₆H₄、4-CF₃C₆H₄、3,5-2CF₃C₆H₃中的任一种时，Ar为苯基。

2.根据权利要求1所述的一种手性醛催化剂：所述X为Br，Ar为萘基。

3.一种根据权利要求1或2所述的手性醛催化剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

步骤①：将(S)-1,1’-联二萘酚溶于二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，反应完全后冰浴下加入饱和NaHCO₃溶液，分液得水相和有机相，干燥有机相后得化合物1；

步骤②：

②-1：氮气氛围下，将化合物1和1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于四氢呋喃中，滴加现制的芳基格氏试剂，并加热至回流，反应8h后淬灭，用乙酸乙酯萃取水相，无水Na₂SO₄干燥有机相后得化合物2；

②-2：将步骤①中所得的化合物1溶于乙醇，依次加入Pd/C催化剂和二异丙基乙基胺，在H₂氛围中室温反应6h，抽滤，干燥液相得化合物18；

步骤③：将化合物2或化合物18溶于干燥的四氢呋喃，在0℃下加入NaH并搅拌，然后滴加氯甲基甲醚，移至室温继续反应，反应完全后淬灭，并用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物2经上述操作得化合物3，化合物18经上述操作得化合物3’；

步骤④：在氮气氛围下，将化合物3或化合物3’溶于四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺，冷却至-78℃，滴加正丁基锂，然后升至室温搅拌5h，再次降温至-78℃，滴加硼酸三甲酯后又升至室温反应24h，反应完毕后于0℃下加入盐酸溶液并搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，其中化合物3经上述操作得化合物4，化合物3’经上述操作得化合物4’；

步骤⑤：将化合物4或化合物4’溶于氯仿冷却至0℃，加入双氧水反应2h，反应完毕后，在0℃下滴入饱和Na₂SO₃溶液至无气泡产生，分相，干燥有机相，其中化合物4经上述操作得化合物5，化合物4’经上述操作得化合物5’；

步骤⑥：将化合物5或化合物5’、K₂CO₃悬浮于丙酮中，室温下加入碘甲烷后回流反应至原料完全消失，抽滤除去固体，干燥滤液，其中化合物5经上述操作得化合物6，化合物5’经上述操作得化合物6’；

步骤⑦：将化合物6或化合物6’溶于1,4-二氧六环中，加入盐酸溶液并加热，待原料完全消失后冷却至室温，稀释后分相，干燥有机相，其中化合物6经上述操作得化合物7，化合物6’经上述操作得化合物7’；

步骤⑧：将化合物7或化合物7’溶于二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸酐，搅拌后升至室温，待原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相，其中化合物7经上述操作得化合物8，化合物7’经上述操作得化合物8’；

步骤⑨：氮气保护下，将化合物8或化合物8’、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化镍溶于乙醚，在-10℃下滴加甲基溴化镁溶液，回流反应8h，反应完毕后淬灭，并用乙酸乙酯萃取水相，干燥有机相，其中化合物8经上述操作得化合物9，化合物8’经上述操作得化合物9’；

步骤⑩：将化合物9或化合物9’、N-溴代琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈加入圆底烧瓶中，并加入环己烷，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，分相，干燥有机相，其中化合物9经上述操作得化合物10、11的混合物，而化合物9’经上述操作得化合物10’；

步骤将化合物10’或者化合物10、11的混合物溶于二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸钾和四丁基溴化铵，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，稀释并分相，干燥有机相，其中化合物10、11的混合物经上述操作得化合物12、13的混合物，而化合物10’经上述操作得化合物11’；

步骤将化合物11’或化合物12、13的混合物溶于1,4-二氧六环中，加入氢氧化钾溶液，加热至80℃，待原料完全消失后冷却至室温，稀释后分相，有机相用无水Na₂SO₄干燥、旋干，经柱层析分离，其中化合物12、13的混合物经上述操作分离后分别得到化合物14的纯品和化合物15的纯品，而化合物11’经上述操作后得到化合物12’的纯品；

步骤

将化合物14溶于二氯甲烷，冷却至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂，反应至原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相得化合物16；

将化合物15经与化合物14同样的操作得到化合物17；

将化合物12’经与化合物14同样的操作得到化合物13’；

步骤

将化合物16、化合物17或化合物13’分别进行下述操作：将其溶于二氯甲烷并冷却至-78℃，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液，反应至原料完全消失后淬灭，分相，干燥有机相得所述手性醛催化剂；

其中化合物16经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：

X为H，Ar为苯基时记为IIIa；

X为H，Ar为萘基时记为IIIb；

化合物17经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：

X为Br，Ar为苯基时记为IIId；

X为Br，Ar为萘基记为IIIe；

X为Br，Ar为4-^tBuC₆H₄记为IIIf；

X为Br，Ar为4-TMSC₆H₄记为IIIg；

化合物13’经上述操作后得到的手性醛催化剂的通式中：X为Br，Ar为H，记为IIIc；

取所述催化剂IIIa，将其与乙酸、磷酸和乙醇混合后搅拌均匀，加入单质碘和碘酸钾，在室温下搅拌6h后淬灭，干燥所得有机相得所述手性醛催化剂，其通式中X为I，Ar为苯基，记为IIIk；

取所述催化剂IIId，加入相应的芳基硼酸、醋酸钯、K₃PO₄、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯以及甲苯，在110℃下反应10h后，冷却至室温，加入盐酸溶液和乙酸乙酯，分液，干燥有机相得所述手性醛催化剂，该手性醛催化剂的通式中：

当X为4-CH₃OC₆H₄，Ar为苯基时记为IIIl；

当X为4-CF₃C₆H₄，Ar为苯基时记为IIIm；

当X为3,5-2CF₃C₆H₃，Ar为苯基时记为IIIn。