[发明专利]RGDV修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用

权利要求书

1.下式的Arg-Gly-Asp-Val修饰七环醛,即(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-亚乙基-Arg-Gly-Asp-Val)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮，

2.权利要求1的Arg-Gly-Asp-Val修饰七环醛的制备方法，该方法包括：

1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到(1R,3S)-1-(二甲氧基亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；

2)在甲醇中(1R,3S)-1-(二甲氧基亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄得到(1R,3S)-1-(二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；

3)在苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTu)存在下，(1R,3S)-1-(二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中分子间缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)；

4)采用冰醋酸为溶剂，浓盐酸和水为催化剂(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)转化为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)；

5)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，1-羟基苯并三唑为催化剂的液相缩合的方法合成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

6)用氰基硼氢化钠为还原剂将HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl连接到(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)的醛基上，合成(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{[1R-亚乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)；

7)在三氟醋酸和三氟甲磺酸的混合溶剂中(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{[1R-亚乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)脱除硝基和苄酯得到(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-亚乙基-Arg-Gly-Asp-Val)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(6)。

3.权利要求1的Arg-Gly-Asp-Val修饰七环醛在制备抗动脉血栓药物中的应用。