[发明专利]RGDV修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用

说明书

本发明公开了下式的Arg‑Gly‑Asp‑Val修饰的七环醛,即(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)‑[1‑亚乙基‑Arg‑Gly‑Asp‑Val]‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮,公开了它的制备方法,公开了它的抗动脉血栓活性，因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-亚乙基-Arg-Gly-Asp-Val)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮,涉及它的制备方法,涉及它的抗动脉血栓活性，因而本发明涉及它在制备抗动脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓形成是缺血性心脏病,缺血性中风和静脉血栓的共同病理。在全球范围内,缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而静脉血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。血栓可以使得一系列相关的疾病恶化,例如极少出现的生物材料管的堵塞性血栓可以为反复换管,或接受溶栓治疗或长期接受抗凝治疗的患者带来难以预料的后果,可以引起接受经皮冠状动脉内介入治疗后患者再栓塞,可以伴随肝素诱导的血小板减少症状,以及弯曲的冠状动脉血栓可以引起急性冠状综合症。此外,血栓形成是相关疾病的合并症,例如大块的脑静脉血栓是患有癫痫病的早期怀孕妇女的合并症,以及支架血栓是经皮冠状动脉内介入治疗患者的严重合并症。可见,发明新型抗血栓药物具有临床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要药效团。然而β-咔啉,例如3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸要得到抗动脉血栓目的,不仅需要静脉注射,而且剂量需要5μmol/kg。从3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸抗动脉血栓的角度看,既期待将静脉注射改变为口服,又期待降低剂量。发明人假设,两个β-咔啉药效团融合,例如两个(1R,3S)-1-羰甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子间缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮应有强的口服抗血栓活性。发明人进一步假设,往这种新型七环醛的醛基连接Arg-Gly-Asp-Val应有更强的口服抗血栓活性。根据这个假设,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-亚乙基-Arg-Gly-Asp-Val)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。

本发明的第二个内容是提供(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-亚乙基-Arg-Gly-Asp-Val]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的制备方法，该方法包括：

1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到(1R,3S)-1-(二甲氧基亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；

2)在甲醇中(1R,3S)-1-(二甲氧基亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄得到(1R,3S)-1-(二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；

3)在苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTu)存在下，(1R,3S)-1-(二甲氧亚乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中分子间缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R-二甲氧亚乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)；