[发明专利]侧链保护氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用

说明书

本发明公开了下面结构的(3S)‑N‑(6‑氨基酰氨基正己酰)‑2,3,4,9‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸苄酯(式中AA选自L‑Asp(OBzl),L‑Glu(OBzl)和L‑Arg(NO₂)残基)。公开了它们的制备方法和抗肿瘤作用，阐明了它们在制备抗肿瘤作用的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(3S)-N-(6-氨基酰氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(式中AA 选自L-Asp(OBzl),L-Glu(OBzl)和L-Arg(NO₂)残基)。涉及它们的制备方法和抗肿瘤作用，涉及它们在制备抗肿瘤作用的药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

恶性肿瘤严重威胁人类健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者，通常10％-15％的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中，肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。肿瘤转移，尤其是肿瘤肺转移是肿瘤患者死亡的最大风险。至今，仍然没有可预防肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。炎症则会进一步恶化肿瘤及肿瘤转移患者的预后。至今，更没有可预防炎症及肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。发明具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用的药物是抗肿瘤药物研究的前沿。发明人的前期发明(专利申请公布号CN 106349148A，申请号CN201510409682.6)曾经公开,在0.2μmol/kg剂量下氨基酸苄酯取代的双吲哚乙酸醇具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用(左式)。发明人对这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯发挥抗肿瘤作用的最低有效剂量是0.2μmol/kg不满意。剂量偏高。在过去的两年里，发明人一直在寻找最低有效剂量比0.2μmol/kg低的抗肿瘤作用化合物。最终发明人发现，6-侧链保护氨基酰氨基己酸修饰的四氢咔啉羧酸苄酯在0.02μmol/kg 剂量下具有抗肿瘤作用。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。于是，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下面结构的(3S)-N-(6-氨基酰氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β- 咔啉-3-羧酸苄酯(式中AA选自L-Asp(OBzl),L-Glu(OBzl)和L-Arg(NO₂)残基)。

本发明的第二个内容是提供(3S)-N-(6-氨基酰氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的制备方法,该方法包括：

(1)在稀硫酸的催化下，L-色氨酸苄酯和甲醛进行Pictet-Spengler反应生成(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2)在氢氧化钠水溶液(2M)，水与二氧六环混合溶液中6-氨基己酸与二碳酸二叔丁酯 (Boc)₂O反应生成6-叔丁氧羰氨基己酸；

(3)在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)存在下，在无水四氢呋喃中，6-叔丁氧羰氨基己酸与(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应，得到(3S)-N-(6-叔丁氧羰氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)，(3S)-N-(6-叔丁氧羰基氨基正己酰)-2,3,4,9- 四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯脱除Boc得(3S)-N-(6-氨基正己酰基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；