[发明专利]恩替卡韦和水飞蓟宾葡甲胺的复合药片、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种恩替卡韦与水飞蓟宾葡甲胺的复合药片及其制备方法和用途，本发明对恩替卡韦和水飞蓟宾葡甲胺联合应用治疗乙型肝炎及肝纤维化的药效作用进行评价，并与恩替卡韦或水飞蓟宾葡甲胺单用的药效作用进行对比，结果发现，恩替卡韦与水飞蓟宾葡甲胺联合用药，能够有效的提高药物治疗乙型肝炎及肝纤维化的药效，且恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺治疗乙型肝炎及肝纤维化，能够显著地降低恩替卡韦停药后的反跳现象，降低停药后乙型肝炎病的复发率，从而缩短疾病治疗疗程。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种恩替卡韦和水飞蓟宾葡甲胺的复合药片及其制备方法和应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)，引起的传染性疾病。迄今为止，全世界大约有3.5～4.0亿慢性乙肝病毒感染者，每年有超过100万患者死于HBV引起的疾病。我国是HBV感染的高发区，据2010年我国流行病学调查结果显示，60岁以下人群的乙肝表面抗原(HBsAg)携带率为7.2％，5岁以下儿童HBsAg携带率近1％。由此推算，我国现有慢性感染者约9500万人，其中慢性肝炎患者约2000万例。现有慢性携带者约1.2亿，乙型肝炎患者约3000万例，每年新增病例数达10～30万。

乙型肝炎患者由于感染乙型肝炎病毒，肝脏发生慢性炎症改变，导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化，机体对这种慢性炎性损伤进行主动性反复修复，使肝窦内毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化，过多的胶原在肝内不断沉积，肝组织内细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)成分过度增生，而导致肝纤维化。肝纤维化是一个可逆的过程，早期进行诊断并进行有效的药物治疗可延缓、阻断甚至逆转肝纤维化的进程，并且在一定程度上逆转肝纤维化，从而减少肝硬化的发生，提高慢性乙型病毒性肝炎患者的生存率和生活质量。

恩替卡韦是临床上治疗慢性乙型肝炎的常用药，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-Myers Squibb公司研究开发。现代研究发现，其在组织学、病理学、生化学等各项指标的改善上较核苷(酸)类似物有明显的优势。但经研究发现，恩替卡韦在治疗乙型肝炎肝纤维化的过程中也有其不足之处，首先，恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者的治疗方法只能控制疾病的发展，不能有效的逆转肝纤维化的病理改变以达到治愈标准，所以患者往往需长期服药方可维持病情不至恶化，一经停药病毒复制又重新恢复，出现病毒反跳，而引起病情复发，甚至恶化，进而导致肝功能衰竭，乃至死亡。其次，恩替卡韦的使用，虽能有效的控制了HBV DNA的增殖，减缓慢性乙型肝炎患者的发病进程，但并不能完全根除HBeAg与HBV DNA。有研究通过对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的长期随访监测，结果显示采用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎，大多数患者的疗程需要长达数十年乃至终身。此外，也有研究发现，长期服用恩替卡韦会导致恩替卡韦在体内的蓄积，而产生毒副作用。恩替卡韦的分子式为：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量为295.3，其结构式为：

水飞蓟宾葡甲胺主要用于急、慢性肝炎，初期肝硬化，中毒性肝损害的辅助治疗。国内外研究发现，水飞蓟宾葡甲胺通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝脏星状细胞的激活实现抗纤维化作用；同时，还可以通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜，抑制毒素对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，加速肝细胞DNA的合成，促进肝细胞的修复和再生；此外，水飞蓟宾葡甲胺停药后的反跳情况较少，但其治疗乙型肝炎的作用较弱，通常是用于乙型肝炎治疗的辅助用药。水飞蓟宾葡甲胺，英文名为：Silybin Meglumine，化学名称为：2-[2，3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyI)-3-(hydroxymethyI)-1，4-benzodixin-6-yI]-2，3-dihydro-3，5，7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-one的葡甲胺盐，化学结构式为：