[发明专利]一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造领域，具体涉及一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法。

背景技术

5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑是替格列汀(Teneligliptin)关键中间体，替格列汀(Teneligliptin)是由日本田边三菱制药株式会社研制，2012年9月在日本上市，化学名为：3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]羰基]-噻唑烷，结构式：

目前关于化合物A的制备方法有以下一些：

1)原创公司田边三菱的专利WO2002/01427公布了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，收率低，用到价格昂贵的BOC哌嗪和三氟乙酸及醋酸钯，成本高，收率低，三废处理麻烦，技术路线如下所示：

2)原创公司田边三菱的专利WO2012/165547公布了一种1-(3-甲基-1- 苯基-1-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法以十硫化四磷为原料并用到乙酰乙酰基BOC-哌嗪和三氟乙酸，原料剧毒，成本高，产生大量有机硫废水，不适合于工业化生产，工艺路线如下：

3)专利WO2012/099915描述了一种合成化合物A的方法，由苯肼和乙酰乙酸乙酯在大量三氯氧磷存在下用二氯乙烷做溶剂合成化合物A，三氯氧磷过量106倍，同时采用二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷沸点只有39℃，达不到氯代反应所需的温度；同时此资料报道其合成的化合物B3-甲基-1-苯基-5-氯吡唑为白色固体，实际上此生成物为液体，与实际不符；在合成化合物A的方法中用到难以处理的DMF和昂贵的醋酸钯，不适合工业化生产，同时描化合物A是浅黄色液体，实际上化合物A为白色固体(熔点为170℃以上)，与实际不符，所以该工艺不确定，成本昂贵，三废处理麻烦，不能用于工业化生产，工艺路线如下：

4)CN105418507专利描述了化合物A的制备方法，由苯肼合成化合物C，再由C在DMF和三氯氧磷存在下生成3-甲基-1-苯基-5--4-甲酰基吡唑，再用 DMF作溶剂加入无水哌嗪合成了3-甲基-1-苯基-5-哌嗪基-4-吡唑甲醛，再水解得到化合物A，此工艺较前述工艺大大降低了成本，但由于用到DMF给三废水处理带来麻烦，而且哌嗪在合成化合物A的过程中因局部3-甲基-1-苯基-5- 哌嗪基-4-吡唑甲醛过量而极易形成双聚物：

因而造成收率低，产品质量不纯，工艺路线如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一条工艺路线短，成本低，尤其利于环保处理的5- 哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法。我们直接使用市售的化合物C，价格便宜，能够减少合成步骤。

本发明的技术方案为：

一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，该方法以3-甲基-1-苯基-5- 吡唑酮(记为化合物C)作为原料直接氯化、缩合得到化合物A，该方法工艺路线短，收率高，安全，绿色环保，成本低，适用于大工业化生产，具体包括如下步骤：

(1)将化合物C加入到三氯氧磷中升温溶解进行反应，溶清后降温，然后倒入水中分层，得到化合物B；

(2)将步骤(1)所得化合物B溶于叔丁醇中，然后滴入到无水哌嗪和叔丁醇及缚酸剂叔丁醇碱的混合液中，回流反应直到终点，然后加入水，然后萃取化合物A，浓缩结晶，得化合物A，具体工艺路线如下：

进一步地，步骤(1)中，所用原料3-甲基-1-苯基吡唑-5-酮(化合物C) 不管是市场购买的还是通过苯肼或其他任何方式合成的都通过直接氯化法合成化合物B，不采用任何除三氯氧磷外的其他任何溶剂。

进一步地，步骤(1)中，反应温度为60-115℃。

进一步地，步骤(1)中，化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1：1-3，优选为1：1.1-1.5。

进一步地，步骤(2)中，所述的缚酸剂叔丁醇碱优选叔丁醇锂，叔丁醇钾或叔丁醇钠，更优选为叔丁醇锂或叔丁醇钠，化合物B与叔丁醇碱的摩尔比为1:1-1.5。

进一步地，步骤(2)中，化合物B与无水哌嗪的摩尔比为1：2-5，优选为1：2.5-5。

进一步地，步骤(2)中，叔丁醇用量为无水哌嗪质量的5～12％。