[发明专利]用于合成抗艾滋病药物增强剂可比司他(cobicistant)的中间体

说明书

本发明公开了一种用于合成抗艾滋病药物增强剂可比司他的新中间体I，以及该中间体的合成方法和由该中间体合成可比司他的关键中间体(2R,5R)‑1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺的方法，由于中间体I的手性可以通过不同的手性原料和还原条件进行控制，因此脱去保护后，可以得到不同手性的1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺，其中(2R,5R)‑1,6‑二苯基‑2,5‑己二胺为合成可比司他的关键中间体。该方法具有原料易得，路线短，操作简单，成本低等优点。

技术领域

本发明涉及一种抗艾滋病药的中间体I，以及其制备方法和运用。

发明背景

可比司他是一种新型治疗艾滋病药物，他的合成需要用到关键的手性二胺原料。(化合物I- 1，即(2R,5R)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺)，由于该化合物价格较高，使得可比司他的价格昂贵，影响了该药物的使用，为了开发出低成本，适合放大的工艺，研究者们做了大量的工作。到目前为止，文献报道了10来种的合成方法，但从总体合成思路上看，主要是两种：分别是以 L-苯丙氨醇为原料和以己二酸(酯)为原料的合成思路，其中每种思路又有多种具体方法，简单介绍如下。

文献Tetrahedron Letters 50(2009)552-554中报道，采用L-苯丙氨醇为原料，先氮上 Cbz保护，羟基氧化成醛后再经两分子偶联得到频钠醇，经消除，还原和脱保护得到产品，该路线步骤较长，偶联步骤收率不高，加上手性氨基醇价格较高，成本较高。

专利WO2010115000中公开了以L-苯丙氨醇为原料，先得到磺酰基保护的三元氮环，再在 2，2，6，6-四甲基哌啶锂盐的作用下发生双分子偶联成烯，脱保护后氢化加成双键得到产品。该路线可行，总体收率也较高，但用到了价格较高的手性胺，以及偶联一步用到低温，总成本也较高。

专利CN104193643A公开了一种以1,6-己二酸(酯)为原料，先在两个羰基的α-位和苄基卤化物发生缩合得到双苄基的取代物，再经过酰胺化、赫夫曼降解得到二胺，最后经拆分得到手性二胺。该路线原料价格低，但α-羰基和卤代苄基发生反应的条件比较剧烈，副反应较多，产品纯化困难，由于没有手性控制，最后霍夫曼降解得到的是消旋体，需要拆分才能得到目标异构体，有一半以上的异构体是没用的，也很难转化为目标异构体，因此实际收率会很低，可行性较小。

专利US20140051888A1公开的合成方法和上面的方法类似，也是以1,6-己二酸(酯)为原料，先得到2,5-二苄基1，6-二羧酸，和DPPA在碱性条件下(或是先变成酰氯再和叠氮化钠反应)生成叠氮酰胺，经重排得到异氰酸酯，水解后得到二胺，该方法和上面的方法的问题差不多，都需要拆分和去除一半以上的非目标异构体。

专利WO2012125622A1报道采用3-烯-1,6-己二酸(或酰氯)为原料，经和手性配体酰胺化，再在低温下，经手性配体的手性诱导得到2,5-位具有目标手性的中间体，脱去手性配体得到2S,5S-2,5-二苄基-3-烯-1,6-己二酸，经酰胺化、霍夫曼降解后得到目标手性二胺。该路线优点是通过先在分子上引入手性配体，再经手性诱导得到目标手性胺，避免了不要的手性异构体生成，但由于手性配体价格较高，加上回收上有一定难度，使得该路线也仅仅是限于研究，不太有产业化运用价值。

以上这些方法，都存在着明显的缺陷。

1、以L-苯丙氨醇为起始原料的路线，由于L-苯丙氨醇价格较高，加上步骤较长，总收率低，成本较高。

2、以己二酸(酯)或3-烯-己二酸(酯)为原料的反应手性控制较难，反应步骤长，副反应多，收率低，成本也较高。

发明内容：