[发明专利]一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置及方法

说明书

本发明公开了一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，包括串联成一个循环回路的结晶釜、循环泵和湿磨机。此外，本发明还公开了一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的方法，先向结晶釜中加入活性药物成分X粗品的溶液；然后使溶液过饱和度达到20%；加入<1%的固体晶种诱导结晶；开启循环泵和湿磨机，有大量微晶种产生形成悬浮液，取样确认微晶种大小符合工艺要求；关闭结晶釜底阀，用氮气吹扫循环管路将悬浮液全部转移回结晶釜；继续向结晶釜添加反溶剂、降温或蒸发溶剂至结晶终点晶体全部析出，过滤，洗涤干燥制得产品。本发明达到简化制备含有大量微晶种的微晶种悬浮液的生产设备的目的，并且不受结晶釜大小限制，灵活性较高。同时还减少储存和添加大量晶种的需要。

技术领域

本发明涉及一种药物制粒装置，具体涉及一种微晶种制备装置，尤其涉及一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置；此外，本发明还涉及一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的方法。

背景技术

在活性药物成分 (API) 的生产过程中，添加晶种是普遍使用的手段来保证结晶过程的高重复性，而微晶种由于其具有更小的颗粒和更大的比表面积，则更利于晶体生长。制备微晶种可使用干式研磨法（干磨）和湿式研磨法（湿磨）两种方法。干磨常常存在粉尘控制的问题。湿磨可避免这个问题，中国专利申请CN200780009100.9公开了一种通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用，但该专利申请采用的湿磨法需要两个反应釜，包括一个结晶釜，一个合适大小的晶种制备釜。根据工艺的需要先在晶种制备釜中加入一定量的晶种和反溶剂，经过湿磨得到微晶种悬浮液，再将微晶种悬浮液转移到已经储有API溶液的结晶釜中。由于不同结晶过程中晶种量和悬浮液的体积要求的差别可能较大，这对结晶车间里两个釜大小的匹配要求较高。而且不管干磨或者湿磨都可能面临储存大量晶种（高达20%）的问题。本领域亟需解决以上问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，该装置是结合了添加干晶种和湿磨的方法，从而达到简化制备含有大量微晶种的微晶种悬浮液的生产设备的目的，并且不受结晶釜大小限制，灵活性较高。同时还减少储存和添加大量晶种的需要。为此，本发明还提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置，包括串联成一个循环回路的结晶釜、循环泵和湿磨机。

作为本发明优选的技术方案，所述结晶釜的一端与所述循环泵通过管道相连，另一端与湿磨机通过管道相连；所述循环泵与所述湿磨机通过管道相连。

作为本发明优选的技术方案，所述结晶釜的顶部设有加料口。

作为本发明优选的技术方案，所述结晶釜、循环泵和湿磨机的循环方向为：从结晶釜底部、到循环泵、到湿磨机、再到结晶釜顶部。

作为本发明优选的技术方案，所述结晶釜底部出料口管道上设有玻璃透明视镜。

此外，本发明还提供一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的方法，该方法使用上述装置，该方法包括如下步骤：

（1）向结晶釜中加入活性药物成分X粗品的溶液或加入X粗品固体和适量溶剂，搅拌使其溶解制成溶液；

（2）通过降温、蒸发溶剂或加入适量反溶剂使过饱和度达到一定值但并不产生自发结晶（比如2-30%的过饱和度）；

（3）向结晶釜中加入质量百分比&lt;1%（优选为0.5%）的固体晶种诱导结晶；所述质量百分比是晶种质量相对于含量校正的X粗品质量的百分比；

（4）开启循环泵和湿磨机，此时观察到逐渐有大量微晶种产生形成悬浮液，取样确认微晶种大小符合工艺要求；关闭结晶釜底阀，用氮气吹扫循环管路将悬浮液全部转移回结晶釜；