[发明专利]天然产物Trabectedin的制备

说明书

本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法，具体地，本发明提供了一种Et‑743的制备方法，所述方法以酪氨酸为起始底物，经过26步反应即可完成合成，且合成路线中采用的原料和试剂都较易获得，反应条件也比较温和，可实现大规模的制备。

技术领域

本发明涉及合成领域，具体地，本发明提供了一种天然产物Trabectedin的制备方法。

背景技术

Trabectedin(ecteinascidi-743，Et-743)是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata的结构极为复杂的海洋天然产物。Trabectedin自2007年在欧盟批准上市用于晚期软组织肿瘤的治疗以来，由于其疗效显著，已经取得数亿美元的销售额。作为第一个现代海洋药物，Trabectedin抗肿瘤活性比目前临床广泛使用的抗肿瘤药物的作用活性高1-3个数量级。目前也被认为是治疗卵巢癌疗效最好的药物。而且西班牙的Zeltia Pharma公司研究发现该化合物对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效。

研究发现从海鞘中提取的Trabectedin(Et-743)最高获取量为0.0001％。这使得从自然界直接获得该化合物作为药源的可能性很低。目前已经有几条合成路线报道，主要都是从芝麻酚或其衍生物出发，如美国E.J.Corey教授发展的路线总长43步，收率0.53％(J.Am.Chem.Soc,1996,118,9202-9203.)；日本Fukuyama教授发展的路线总长45步，收率0.78％，由于步骤长，总产率低，部分步骤的可操作性差，这些合成路线被应用于生产的可能性也极为有限。

目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。即使半合成仍需要22步反应，总收率仅为1.0％。这样一种获得方式使得Trabectedin的生产成本非常高。

综上所述，本领域尚缺乏一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本，高效率制备Trabectedin的方法。

本发明的第一方面，提供了一种Et-743的制备方法：

其特征在于，包括步骤：

(a)用化合物9与化合物16反应，得到化合物18：

(b)用化合物18反应，得到化合物19：

(c)用化合物19反应，得到化合物20：

(d)用化合物20反应，得到化合物21：

(e)用化合物21反应，得到化合物22：

(f)用化合物22与反应，得到化合物24：

(g)用化合物24反应，得到化合物25：

用化合物25制备得到Et-743。

在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的反应在惰性溶剂(优选为甲苯:DCM:TFE＝2.7:1:1)中，在AcOH和4A MS存在下，在70℃下进行，得到化合物18。