[发明专利]一种X射线激发光动力学治疗深部肿瘤的新型纳米粒-光敏剂耦合系统及其制备方法

说明书

本发明提供了一种X射线激发光动力学治疗深部肿瘤的新型纳米粒‑光敏剂耦合系统，该系统是将下转换β‑NaGdF4:X％Tb³⁺纳米粒经AEP修饰后，加入EDC作为激活剂，使发光纳米粒与亲水性光敏剂RB单步共价耦合而得，其中X＝3～18。本发明的耦合系统与肝癌细胞共培养，结果显示耦合系统可通过经典的胞吞方式进入细胞，并稳定停留在内涵体/溶酶体等小泡结构中，当使用低剂量X射线进行照射时，耦合系统对肿瘤的生长起到了非常显著的抑制作用，从而在降低毒副作用的前提下实现对深部肿瘤的靶向治疗。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，具体而言，涉及一种用于X射线激发光动力学治疗深部肿瘤的新型纳米粒(Nanoparticles,NPs)-光敏剂耦合系统，以及该系统的制备方法和应用。

背景技术

光动力学治疗(Photodynamic Therapy,PDT)是光敏剂经静脉给药后，经过4-48小时，使光敏剂选择性地富集在癌症病变部位，再经过特定波长的光源激发，光敏剂分子吸收光子产生大量活性氧物种(Reactive Oxygen Species,ROS)杀死病变部位细胞。与传统外科手术、放疗、化疗相比，光动力治疗具有可控的局部光毒性，且安全无创、副作用小，已广泛用于多种恶性实体肿瘤的临床治疗。但是由于紫外—可见光光在人体组织内的穿透深度限制，目前其难以在较大或深部肿瘤开展，临床应用极大受限。

近年来，随着X射线激发纳米发光材料(X-ray Luminescence Nanoparticles,XLNP)的发展，一种新型光动力学治疗，X射线激发光动力学(X-ray Excited PhotodynamicTherapy,XE-PDT)为深部肿瘤的PDT带来了新纪元。其原理为富集在肿瘤部位的XLNP经X射线激发后产生可见光，将其作为内部光源，激发与之耦合的光敏剂，产生ROS促使肿瘤细胞凋亡，从而实现癌症治疗。因此，研制出一种发光光谱与光敏剂吸收光谱高度吻合且生物安全性好、光产额较高的XLNP，并将其与成熟光敏剂进行耦合是X射线激发光动力学治疗中关键问题。

碱金属的稀土金属氟化物(AReF₄,A为碱金属,Re为稀土金属)相较于其它X射线激发纳米材料，因为具有更稳定的晶格结构、可控的尺寸、更低的光子能量状态，更宽的能量带隙(Energy Gap,EG)，不易受周围生物环境影响等特性，使其具备了高效且稳定的发光性能以及可调控的高通透性和滞留(Enhanced Permeability and Retention,EPR)效应。此外，稀土金属离子具有丰富的能级结构，可以通过改变掺杂的稀土离子，达到调控发光光谱的目的。2015年Nano Letters上的研究通过将稀土发光纳米颗粒与FDA批准的光敏剂MC540相结合，采用局部X射线照射0.5小时共0.5Gy辐射剂量(16.7mGy/min)，可有效激发光敏剂产生ROS，杀死60％肿瘤细胞(Hongmin Chen,etc.Nanoscintillator-Mediated X-rayInducible Photodynamic Therapy for In Vivo Cancer Treatment.Nanoletters.2015,15,2249-2256)。2017年，本发明人所在研究小组首次将制备出的β-NaGdF₄:Eu³⁺成功应用于实验动物，在体内X射线激发发光成像(Wenli Zhang,etc.Sub-10 nmWater-Dispersible β-NaGdF4:X％ Eu³⁺ Nanoparticles with EnhancedBiocompatibility for in Vivo X-ray Luminescence Computed Tomography.ACSApplied materialsInterface.2017,9(46),pp 39985-39993)，为安全高效的XE-PDT奠定了材料基础。然而，X射线激发β-NaGdF₄:X％Eu³⁺纳米粒的发射光谱与RB的吸收光谱不相匹配，故无法实现高效的XE-PDT治疗。本发明的提出有效地解决了这一现实问题。

发明内容