[发明专利]一种HDAC1和IDO1双靶点抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种HDAC1和IDO1双靶点抑制剂及其制备方法和应用。本发明的抑制剂，结构如通式A所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。药理实验表明，本发明的化合物不仅表现出良好的HDAC1和IDO1酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性。体内实验表明，化合物能够有效地下调体内IDO1活性，并且能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的肿瘤疾病。该类化合物作为首次报道的基于HDAC1和IDO1的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步开发和研究价值。

技术领域

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)和吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)双靶点抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚胺2,3一双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)是一种含亚铁血红素的酶，是参与色氨酸代谢的犬尿氨酸途径的限速酶。IDO1在肿瘤细胞中的表达水平要明显高于正常组织，它促使细胞内的色氨酸含量下降和有毒代谢物的累积，进而抑制效应T细胞的活化与增殖。介于IDO1在肿瘤的免疫耐受中起着重要的作用，IDO1抑制剂在肿瘤疾病的治疗中有很好的应用前景。其中D-1-MT，INCB24360和NLG919目前已进入临床研究阶段。

表观遗传学是目前遗传学研究的热点，其主要包括组蛋白乙酰化、磷酸化、泛素化及DNA甲基化等，其在基因转录调节中起着重要作用。组蛋白是人类染色体的基本组成单位，组蛋白的转录后修饰在基因表达中起决定性的作用，乙酰化是其中一种重要的修饰方式。大量研究表明，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，而通过抑制HDAC可以很好地抑制肿瘤的生成。目前主要的HDAC抑制剂大致可分为四大类：1、异羟肟酸类(vorinostat)；2、苯甲酰胺类(MS-275)；3、环肽类(FK228)；4、短链脂肪酸(丙戊酸)。

多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，多项研究结果表明，多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。由于组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)具有和其他抗癌药物使用的协同性以及本身的结构柔性，目前已有多种多靶点HDACi作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)和吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)双靶点抑制剂及其制备方法和应用。

本发明的第一方面，提供一种通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R为羟基或氨基苯基；