[发明专利]一类IDH1突变小分子抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类IDH1突变小分子抑制剂及其制备方法和用途，该抑制剂的结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求所述。本发明的式I所示化合物，及其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、或水合物，对IDH1突变具有优异的抑制活性，能够用作IDH1突变抑制剂，用于制备靶向IDH1突变的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一类IDH1突变小分子抑制剂及其制备方法和以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)的关键限速酶。人类共有三种不同的异柠檬酸脱氢酶，分别是 IDH1\IDH2\IDH3。IDH1主要定位于胞质和过氧化物酶体，IDH2和IDH3主要分布于线粒体中。IDH1可利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)(NAD+/NADP+)作为电子 受体，使异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并产生还原态 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)(NADH/NADPH)，两种产物均参与能量代谢、氨 基酸和维生素合成等。

除了能够调节细胞的能量代谢，α-酮戊二酸还可以作为辅酶参与许多表观遗传相关的重要蛋白的催化过程。对于甲基化的DNA、mRNA和蛋白质，他们在α-KG依 赖的双加氧酶的催化下可以发生氧化，生成羟甲基化的产物。与此同时，α-KG也被 氧化脱羧生成丁二酸和二氧化碳。部分羟甲基化的产物在酶的作用下继续氧化，脱去 甲醛，就可以得到脱甲基的产物。目前已经发现的双加氧酶有60多种，其中包括DNA 羟化酶TET和组蛋白去甲基化酶KDM。

IDH突变是一种体细胞的杂合性的点突变，主要发生在酶底物结合位点的氨基酸残基上。IDH1突变主要发生在精氨酸(Arg)残基上，例如IDH1/R132H(Arg132to His)、IDH1/R132C(Arg132to Cys)、IDH1/R132L(Arg132to Leu)等；IDH2突变主要为 IDH2/R140Q(Arg140to Gln)、IDH2/R172K(Arg172to Lys)等，其中IDH1/R132H突 变具有最高比率。该突变首先是在多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)中被发 现的。到目前为止，已报道含IDH1和IDH2突变的癌症包括神经胶质瘤(glioma)、 白血病、前列腺癌、软骨肉瘤、胆管癌等。但这两种突变在神经胶质瘤和急性髓细胞 性白血病(acute myeloid leukemia,AML)比例较高，分别达到超过70％和5.5～10.4％ 的突变率。

IDH突变后，异柠檬酸脱氢酶会发生两方面的变化：降低酶活性和获得新的酶促功能。一方面导致酶与底物异柠檬酸的结合能力降低，并且与野生型IDH竞争底物， 从而阻断IDH的活性，催化异柠檬酸氧化脱羧生成的α-KG显著减少，导致三羧酸循 环内α-KG下游底物的耗竭，诱导了线粒体功能的紊乱。另一方面，IDH突变产生新 的酶催化作用，可将α-KG还原成R-2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，R-2-HG)， 导致R-2-HG在细胞内大量积累。由于R-2-HG和α-KG结构相似，因此可以影响很 多α-KG依赖的双加氧酶，包括缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(EGLN)、组蛋白赖氨 酸去甲基化酶(histone lysine demethylases,HKDM)和DNA羟化酶TET。EGLN可 诱导低氧诱导因子的降解，因此被R-2-HG促进后导致低氧诱导因子的水平降低，引 发癌症。HKDM是组蛋白去甲基化酶，被R-2-HG抑制后H3K9和H3K27位过度甲 基化，通过表观遗传调控引发癌症。TET是DNA羟化酶，会导致DNA去甲基化， 被R-2-HG抑制后DNA超甲基化，也会通过表观遗传调控引发癌症。

以IDH突变诱发肿瘤的机制为基础，可以设计一种抑制剂来选择性抑制突变IDH的活性而不影响野生型IDH，从而降低致癌代谢物2-HG的水平，最终达到治疗癌症 的目标。因此IDH1和IDH2突变的小分子抑制剂在抗肿瘤药物研发方面有很大的潜 力。