[发明专利]新型拓扑异构酶I抑制剂及其药物组合物与其制备方法及应用

说明书

本发明涉及从蓝桉(Eucalyptus globulus)果实中分离得到的甲酰间苯三酚杂萜类化合物，以其为活性成分的药物组合物，及其制备方法，其在制备治疗肿瘤药物中的应用，以及其在制备功能性保健品中的应用。本发明的方法原料易得，方法简单，易操作，所得化合物通过生物实验证明本发明的化合物具有较好的抑制肿瘤细胞生长活性；而且化合物1,2,3和5具有类似于喜树碱的DNA抑制拓扑酶Ⅰ(TOP1)活性，化合物1和4具有较好的促进癌细胞凋亡的活性。

技术领域：

本发明属于药物领域，具体涉及从蓝桉(Eucalyptus globulus)中分离得到的甲酰间苯三酚杂萜及其药物组合物，它们在制备治疗癌症药物中的应用，以及它们在制备功能性食品中的应用。

背景技术：

癌症是一个严重威胁人类健康和生命的疾病。近年来，癌症的发病率和死亡率都呈现一个急剧增加的趋势。据世界卫生组织报告，到2030年，全球预计患有癌症人数将新增2100万，每年癌症死亡人数将达到1320万(Wong A.S.T.,et al.Nat.Prod.Res.2015,32:256–272)。当前，临床上使用的化疗药物多为细胞毒类成分，对各类癌细胞具有明显的选择性；在消除癌细胞的过程中，该类成分也会对正常的细胞和组织产生不同程度损伤，从而极大影响到患者的生命质量和治疗效果。有研究表明，人的DNA抑制拓扑酶Ⅰ(TOP1)可在细胞的主要活动如DNA复制和基因转录等中调节DNA的机械性质(Pommier Y.,etal.Chem.Biol.2010,17:421-433)。近年来，拓扑异构酶I抑制剂被证明可以阻止癌细胞中共价复合体的形成从而起到较好的抗癌效果。DNA拓扑异构酶I抑制剂是21世纪一种新型的且具有重要成药前景的抗肿瘤药物。

天然产物因具有结构多样和骨架多变的特点，是治疗各类疾病药物及先导分子的重要来源。桃金娘科桉属全世界约有700种植物，我国大陆有100多个种及变种。蓝桉，作为一个民族药，主要用来预防和治疗流感，痢疾，湿疹，烫伤和风湿等疾病(Yang S.P.,etal.J.Med.Chem.2012,55:8183–818)。本发明涉及六个甲酰间苯三酚杂萜类化合物从蓝桉果实中分离得到的。目前，现有技术中没有关于这六个化合物作为拓扑异构酶I抑制剂及其药物组合物，它们在制备治疗癌症及由其引起的并发症的药物中的应用，以及在制备功能性食品中的应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供从蓝桉(Eucalyptus globulus)果实中分离得到的甲酰间苯三酚杂萜类化合物为药物活性成分的药物组合物，其制备方法，它们在癌症及由其引起的并发症的药物中的应用。本发明从蓝桉果实中分离得到的甲酰间苯三酚杂萜类化合物，经过多次药理试验研究表明，该类化合物为拓朴异构酶I抑制剂，具有显著的抑制癌细胞增长的活性；且化合物1和4具有较强的促进癌细胞凋亡的活性。

为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式所示的蓝桉中的甲酰间苯三酚杂萜类化合物蓝桉果实杂萜A

含有治疗有效量的如下结构式所示的化合物蓝桉果实杂萜A(1)，eucalrobusoneC(2)，eucarobustol C(3)，macrocarpal A(4)，macrocarpal B(5)和eucalyptin A(6)的任一种或两种的混合物和药学上可接受的载体的药物组合物，

本发明同时提供了化合物蓝桉果实杂萜A(1)，eucalrobusone C(2)，eucarobustol C(3)，macrocarpal A(4)，macrocarpal B(5)和eucalyptin A(6)在制备抗肿瘤的药物及由其引起的并发症的药物中的应用。

如所述的应用，其中所述的癌症为结肠癌、急性淋巴白血病、前列腺癌、肝癌、非小细胞肺癌。