[发明专利]一种依达拉奉的制备方法

说明书

本发明公开了一种依达拉奉的制备方法，其为：在混合溶剂（醇类+水）中，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下反应制备依达拉奉，然后降至一定温度，析晶，过滤，直接得到依达拉奉粗品。本发明以苯肼与乙酰乙酸乙酯为原料，在混合溶剂中催化剂作用下，制备高收率和纯度的依达拉奉，工艺简单，反应条件温和可控，能耗低，后处理容易，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依达拉奉的制备方法。

背景技术

依达拉奉（Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮），是由日本三菱化学公司研制开发的脑保护剂，于2001年6月1日在日本上市。该药品的作用机制是通过清除脑部自由基，抑制脂质过氧化反应，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，从而起到保护脑组织的作用。2015年6月，日本批准了依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），随后依拉达奉在韩国也很快获批。2017年5月FDA批准依达拉奉用于ALS治疗，其作用机理为清除ROS，阻断ALS患者氧化应激通路。而氧化应激是ALS发病机制中一个很重要的环节。动物实验及临床II期、III期试验表明，依达拉奉可减轻神经细胞氧化应激反应，减少3-NT和SOD1沉积，减轻患者运动功能障碍。其分子结构式如下。

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文献报道的依达拉奉的合成路线主要有两种：（1）苯肼与丁酮酰胺（全国原料药工艺汇编，1980，737-739）在水中于50℃进行缩合反应，收率97%，但丁酮酰胺不易得；（2）苯肼与乙酰乙酸乙酯直接反应或者在水、乙醇或乙酸中反应得到：（a）二者直接反应剧烈，反应温度不易控制，产生的杂质较多，后续需大量的溶剂进行重结晶处理（CN 103588709）；（b）在乙醇中反应，反应完毕需要低温析晶或者减压蒸除溶剂，然后再萃取等，操作繁琐，样品纯度和收率不稳定（US4857542）；（c）在乙酸中反应温度较高，后续需要减压蒸除乙酸，再用乙酸乙酯萃取（WO2006//71730），操作复杂繁琐，另外乙酸沸点较高，酸性较强，采用该工艺能耗较高及设备腐蚀，不适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的上述缺陷，提供一种低成本、高产率及高纯度的依达拉奉合成工艺。

本发明方法包括如下顺序的步骤。

以乙酰乙酸乙酯为起始原料，加入到含有混合溶剂的容器中，然后加入催化剂，降至0-20℃。

将苯肼缓慢滴加入上述溶液，控制反应温度0-20℃，滴毕，升至50-100℃；反应1-8小时，停止加热。

将上述反应液降温至0-30℃，继续搅拌1-5小时，停止搅拌，过滤，干燥，得类白色结晶状粉末固体。

本发明与现有的依达拉奉合成方法相比，因为采用混合溶剂及适量催化剂，提高了收率（80%以上），且原料便宜易得；工艺操作简便，成本低，产品质量好（纯度达到99%以上）。因此，使用本发明制备依达拉奉，低成本、高产率、高纯度、低能耗，无三废，解决了目前依达拉奉合成中存在的问题。

具体实施方式

下面结合具体实验实例对本发明做进一步详细描述。

氮气保护下，将13g乙酰乙酸乙酯与0.6乙酸溶于54ml乙醇和水（1:1.5）的混合溶剂中，降至0℃，向其中缓慢滴加10.8g苯肼，控制反应温度在0-15℃，滴毕，升温至50℃，反应8小时，停止加热，降温至30℃，继续搅拌4小时，过滤，干燥，得14.8g类白色粉末，收率85%。

氦气保护下，将26g乙酰乙酸乙酯与6g乙酸溶于216ml甲醇和水（1:10）的混合溶剂中，降至10℃，向其中缓慢滴加21.6g苯肼，控制反应温度在10-20℃，滴毕，升温至70℃，反应5小时，停止加热，降温至20℃，继续搅拌1小时，过滤，干燥，得31.32g类白色粉末，收率90%。