[发明专利]一种麻醉镇痛药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种麻醉镇痛药物组合物，包含可作为镇静催眠药的包含瑞马唑仑及其衍生物与麻醉镇痛剂的复方药物组合物。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及可作为镇静催眠药的包含瑞马唑仑及其衍生物(式I所示化合物)与麻醉镇痛剂的复方药物组合物，特别涉及一种包含瑞马唑仑及其衍生物与麻醉镇痛剂剂的冻干粉针制剂。

背景技术

式(I)所示化合物苯并二氮杂如下：

R为H、CH₃、乙基、异丙基。

式(I)化合物是一种新型的苯二氮卓类化合物，属短效镇静剂。临床可用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等。短效镇静剂可以令患者迅速恢复清醒状态，并尽快出院。面对短期住院病例逐步增加的现状，该类药物需求尤为迫切。目前，国内镇静催眠药市场以咪达唑仑占主导地位，研究资料表明，与同类药物咪达唑仑相比,式(I)起效更快，镇静效应持续时间更短，而对呼吸及心血管系统无过度的抑制作用，因此在短时间诊断和手术应用上有明显优势。另外，式(I)代谢迅速，不依赖于细胞P450酶代谢，可通过多种器官代谢，且其代谢产物活性很低，减少了药物之间的相互作用，同时也为代谢器官功能受损患者的使用提供了可能。

CN101501019B中报道，式(I)所示化合物(R为甲基)的碱基在5℃下储存时稳定，但是观察到在40℃/75％相对湿度(开放)下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低。因此研究者又合成了(I)的苯磺酸盐，希望提高其化学稳定性，以便用于药物的制备。

EP2089378B1报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的乙磺酸盐的晶型及其制备方法。CN102964349A报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法。

CN103202815B中报道了式(I)所示化合物(R为甲基)的盐的冻干制剂的制备方法，其描述了以甘露醇或甘氨酸为赋形剂。TW201400119A中报道了式(I)化合物(R为甲基)与甘露醇、甘氨酸的配方是不稳定的，式(I)化合物在短时间内显示强力的降解，产生下列杂质A，

R为H、CH₃、乙基、异丙基。

芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等阿片类药物是一种新合成阿片μ受体激剂,具有起效快、作用时间短、易消除、无蓄积、不依赖肝肾功能、苏醒迅速、可控性强等特点，在手术中有利于保持患者心血管的功能的稳定性，对手术操作引起的疼痛以及交感神经产生兴奋而对神经中枢进行传导的反射弧有阻断作用。

临床上，式(I)所示化合物用作短效镇静剂，用于程序镇静、全麻诱导和维持、ICU病人镇静等，但患者用药后容易产生清晨失眠和白天焦虑等症状；高剂量的瑞马唑仑(式(I)所示化合物(R为甲基))可引起的吸抑制和药物蓄积等不良反应，有明显的低血压和锥体外系症状。

发明内容

发明人通过大量的研究发现，将式(I)化合物与芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、吗啡、纳布啡、氢吗啡酮、羟考酮、罗哌卡因等阿片类药物制成复方组合物制剂，可有效克服式(I)化合物所产生的不良反应，；同时可缩短麻醉镇痛药物的起效时间，增强和延长阿片类药物的麻醉镇痛效果，有效降低了患者的注射痛、呼吸抑制、便秘、恶心呕吐等不适感和不良反应，明显改善了患者用药的依从性。

该复方组合物能够有效消除患者对于手术过程中的疼痛，内脏牵拉所引起的恐惧不安和精神紧张，从而保护患者的身心健康，利于手术的顺利实施，提高患者的手术满意度。

该复方组合物在制备冻干粉针制剂时，明显地发现阿片类药物可以抑制式(I)所示化合物在制备复方组合物过程中杂质A的产生，同时式(I)化合物也提高了阿片类药物的稳定性。