[发明专利]一种降糖药达格列净的制备方法

权利要求书

1.一种降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以4-羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4-乙氧基苯甲醛；

(2)4-乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇；

(3)以4-溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4-溴乙酰苯胺；

(4)将步骤(2)制得的4-乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4-溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺；

(5)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺；

(6)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺溶于浓酸中，-10℃～-5℃下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷；

(7)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应，得到降糖药达格列净。

2.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸铵中的一种。

3.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述4-乙氧基苯甲醛在醇溶剂中经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇。

5.根据权利要求4所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇或乙醇。

6.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述4-溴苯胺与乙酸酐在无催化剂条件下反应制备4-溴乙酰苯胺。

7.根据权利要求6所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述4-溴苯胺与乙酸酐在水/甲醇的混合溶剂中反应。

8.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述稀酸为稀盐酸或稀硫酸。

9.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述浓酸为浓盐酸、浓硫酸、浓盐酸/乙酸或浓硫酸/乙酸。

10.根据权利要求1所述的降糖药达格列净的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，所述5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在丁甲锂的催化下缩合反应，然后在酸性条件下与甲醇醚化反应制备1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯，1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯通过三乙基硅氢还原脱甲氧基，得到降糖药达格列净。