[发明专利]一种降糖药达格列净的制备方法

说明书

本发明公开一种降糖药达格列净的制备方法，该方法以4‑羟基苯甲醛为起始原料，经烷基化、羰基还原、氯代与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应、重氮化、氯代得到达格列净中间体5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷，然后将中间体与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得到降糖药达格列净。本发明的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；而且，本发明的工艺路线新颖，合成路线短，且反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，特别涉及一种针对2型糖尿病的降糖药达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发，是首个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。商品名为Farxiga。

达格列净合成方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，付克酰基化，还原，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净；该方案的具体工艺路线如下：

这种方案起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如专利：PCT Int.Appl.,2010022313,PCT Int.Appl.,2009026537；文献Journal of Medicinal Chemistry,51(5),1145-1149；2008。

另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净。其具体工艺路线如下：

该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。如专利CN104478670。

发明内容

发明目的：本发明针对达格列净现有制备方法存在的起始原料合成难度大、成本高、价格昂贵、有毒污染等问题，提供一种新的降糖药达格列净的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种降糖药达格列净的制备方法，包括如下步骤：

(1)以4-羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4-乙氧基苯甲醛；

(2)4-乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇；

(3)以4-溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4-溴乙酰苯胺；

(4)将步骤(2)制得的4-乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4-溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺；

(5)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺；