[发明专利]头孢他啶侧链酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢他啶侧链酸的合成方法，属于医药中间体制备领域。

背景技术

头孢他啶是重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，头孢他啶的良好疗效得到临床医生的广泛认可。近年来，头孢他啶在临床上显示出特定的抗菌活性，它对绿浓杆菌引起的全身性感染症有出色的疗效。头孢他啶侧链酸是半合成他啶药物的重要中间体之一，它的品质和收率直接影响到所合成药物头孢他啶的质量好坏，是该药发展的瓶颈，限制了头孢他啶药物的发展。

专利201110372310.2中公开了一种头孢他啶侧链酸的合成方法，包括如下步骤：向反应容器中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45～50℃下搅拌反应8-10h，加入活性炭搅拌1～2h，过滤，将滤液降温至20℃以下，调节pH至7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于水中，调节pH值至3，降温至5℃，继续搅拌0.5～1h，抽滤，依次用水、乙腈洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体，即为头孢他啶侧链酸。该方法所得头孢他啶侧链酸纯度仅为80％左右，难以满足市场对头孢他啶侧链酸纯度的要求。

专利201410673945.X中公开了一种高纯度头孢他啶侧链酸的制备方法，对头孢他啶侧链酸粗品进行提纯，所得头孢他啶侧链酸纯度大于99％。该方法中使用的有机溶剂包括有DMF和DMSO，严重危害人体健康和环境安全，且DMF及DMSO均为高沸点溶剂，回收困难，造成生产成本上升，不利于工业化操作。

硕士学位论文《头孢他啶侧链酸合成新工艺研究》中公开了头孢他啶侧链酸合成中的水解反应，母液用稀盐酸调节pH后过滤，滤饼依次用水、乙腈洗涤，干燥后得头孢他啶侧链酸粗品，活性炭脱色酸化后再用单一少量有机溶剂洗涤，得精品。经过试验验证，使用水和乙腈淋洗，可以在一定程度上起到降低副产物头孢他啶侧链双酸的作用，但杂质降低效果较弱，使用该方法制备所得的头孢他啶侧链酸纯度仅为98.5％，纯度较低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸的合成方法，简单易控、成本低、产品纯度高。

本发明所述的头孢他啶侧链酸的合成方法，包括如下步骤：

(a)向头孢他啶侧链酸酯中加入液碱和相转移催化剂，升温水解，溶清后用盐酸调节pH至7；

(b)加入水和活性炭，脱色后搅拌过滤；

(c)所得滤液二次调酸，降温，抽滤得头孢他啶侧链酸粗品；

(d)向头孢他啶侧链酸粗品中加入混合溶剂，升温后保温搅拌；

(e)保温结束后，降温抽滤得头孢他啶侧链酸湿品，经干燥后得到头孢他啶侧链酸精品。

其中，

混合溶剂的加入质量为头孢他啶侧链酸粗品质量的1.5～2倍，能够有效降低杂质含量。

混合溶剂为醇类-二氯甲烷、醇类-四氯化碳或醇类-乙腈中的一种。

混合溶剂中醇类与另一溶剂的体积比为3～5:1，优选4～5:1。

醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选甲醇。

相转移催化剂为TEBA、TBAB或CTMAB中的一种，其用量为头孢他啶侧链酸酯摩尔量的2％-3％；相转移催化剂的加入有利于反应进行，能够使头孢他啶侧链酸酯与溶剂均匀反应，更彻底。

步骤(b)中水与步骤(a)中甲醇-水溶剂的体积比为1:3-4，脱色过程中加入水可以溶解副产物，有效降低副产物头孢他啶侧链双酸含量，进而提高粗品纯度。

步骤(d)升温至25-30℃，搅拌时间为1～1.5h。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明提供的方法有效地提高了头孢他啶侧链酸的纯度，优化了产品的质量，方法简单，成本低，适合工业化应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明的头孢他啶侧链酸的合成方法，包括如下步骤：

(a)向头孢他啶侧链酸酯330Kg中加入3000L甲醇-水，200Kg液碱和8Kg CTMAB，升温至45℃，溶清后用盐酸调节pH＝7；

(b)加入水800L和活性炭7Kg，搅拌30min，活性炭脱色后搅拌过滤；

(c)所得滤液用盐酸调节pH＝7，降温至10℃，抽滤得头孢他啶侧链酸粗品330Kg，粗品纯度为98.73％

(d)向粗品中加入560Kg甲醇-二氯甲烷(二氯甲烷与甲醇的体积比为3:10)混合溶剂，升温至26℃，保温搅拌1h；