[发明专利]具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物及其合成方法和应用

权利要求书

1.具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物，其特征在于该取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为：

其中R为OMe-、Me-、F-、H-、CF3-或OH-。

2.一种权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：

3.根据权利要求2所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：

(1)2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸3a的合成

在反应瓶中加入2,3-吲哚二酮和4-甲氧基苯乙酮，再加入乙醇将两者溶解，加入34wt％KOH水溶液，于85℃回流反应，反应结束后在冰浴条件下加入2M盐酸中和体系至弱酸性，此时体系有黄色固体析出，真空抽滤所得滤饼用水洗处理过程中产生的盐，再用二氯甲烷洗去未反应的原料及副产物，收集并烘干滤饼得到3a化合物的粗产物；

(2)2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羧酸甲酯4a的合成

将3a化合物溶于甲醇中，冰浴条件下滴加浓硫酸，于65℃回流反应，反应结束后加水淬灭，再向体系加入饱和碳酸钠水溶液至溶液pH呈弱碱性，乙酸乙酯萃取旋干得到4a化合物的粗产物；

(3)2-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5a的合成

在氮气保护下，将1-Boc-吡咯烷的四氢呋喃溶液置于-78℃环境中，然后向体系滴加催化量四甲基乙二胺，再滴加仲丁基锂，搅拌2h后，将4a化合物的四氢呋喃溶液滴加至体系中，再搅拌1h，然后升温至室温，反应结束后向体系中加入氯化铵饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到5a化合物的粗产物，采用柱色谱分离粗产物得到产物5a化合物；

(4)2-(羟基(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯6a1、6a2的合成

将5a化合物溶解到无水乙醇中，加入硼氢化钠，于0℃反应，反应结束后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取合并有机相并用无水硫酸钠干燥，采用柱色谱分离化合物得到一对非对映异构体6a1化合物或6a2化合物；

(5)(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)(吡咯烷-2-基)甲醇7a1、7a2的合成

将6a1化合物或6a2化合物溶解到甲醇中，加盐酸，于30℃进行脱保护基反应，反应结束后蒸干溶剂后抽滤，将固体用二氯甲烷洗涤得到对应的非对映异构体7a1化合物或7a2化合物的水解产物。

4.权利要求1所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物作为抑制剂用于逆转肿瘤细胞多药耐药活性，该取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物在低浓度下逆转肿瘤耐药活性达到阳性药物维拉帕米的四倍以上。