[发明专利]具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物及其合成方法和应用，该取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物为具有两个手性中心的两组非对映异构体内消旋化合物，其结构式为：或，本发明还具体公开了该具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯衍生物的合成方法及其作为抑制剂用于逆转肿瘤细胞多药耐药活性。本发明所述的具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物具有结构简单、合成路线简便、原料易得及反应条件温和等优点，该取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物具有良好的逆转肿瘤耐药活性。

技术领域

本发明属于具有逆转肿瘤细胞耐药活性的化合物技术领域，具体涉及一种具有逆转肿瘤细胞耐药活性的取代喹啉四氢吡咯甲醇衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症是全球范围内的危害人类健康的疾病，美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布的最新数据显示，2017年美国将出现新发癌症病例1688780例，癌症死亡病例600920例，位居美国第二大死因。2016年1月25日，《CA：A Cancer Journal for Clinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。在中国，癌症已成为疾病死因之首，癌症已成为非常重要的公共健康问题。

化疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但是多药耐药(multidrug-resistance，MDR)现象的产生限制了许多抗癌药物的临床使用。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他的结构不同、作用机理不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也会产生耐药性现象。研究表明MDR是导致50％以上肿瘤患者化学治疗失败的原因，是困扰肿瘤药物治疗的关键性难题[2]，如何逆转肿瘤细胞的多药耐药成为提高化疗效果亟待解决的问题。

P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)于20世纪70年代在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢 (Chinese hamster ovary cells，CHO)细胞中发现，它是ATP结合盒(ATP-bindingcassette,ABC) 膜转运系统超家族成员之一[3]。P-糖蛋白的分子量为170kD，其中1220个氨基酸构成2 个对称的串联重复序列，另60个氨基酸构成的多肽为两者之间的连接区。P-糖蛋白是ATP 偶联的跨膜蛋白，能利用ATP水解释放的能量将疏水性药物转运至细胞外，或直接从细胞膜排除药物，使得细胞内药物浓度低于杀伤浓度而产生多药耐药。对P-gp逆转剂的作用机制研究可为逆转P-gp机制导致的肿瘤多药耐药性提供一定思路。随着对MDR尤其是P- 糖蛋白分子基础和作用机制研究的不断深入，新的MDR逆转剂不断在实验和临床上被应用。目前针对P-糖蛋白的抑制剂的开发己历经三代[4]。