[发明专利]一类作为IDO抑制剂

说明书

本发明涉及一类喹啉‑4‑基环己烷类化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病。

技术领域

本发明涉及一类喹啉-4-基环己烷类化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病。

背景技术

色氨酸是人体必需的一种氨基酸。从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)进行代谢。吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。当组织细胞中，IDO1表达水平高时，大量色氨酸经犬尿氨酸代谢途径代谢，色氨酸含量降低，直接抑制了效应T细胞的活化与增值。而犬尿氨酸途径产生的代谢产物对免疫、生殖及中枢神经系统均有一定的影响，除能直接抑制效应T细胞的存活外，也通过促进调节性T细胞的分化而抑制效应T细胞。研究表明，色氨酸的全尿酸代谢途径是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因。

近期的研究表明，IDO介导的犬尿氨酸代谢的形成还与其他疾病相关。如犬尿氨酸途径与骨髓增生异常综合征(Leuk Res.2013；37(5):573-9)；神经变性疾病、精神分裂症和抑郁(Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465-77)；阿尔兹海默症(J Neural Transm(Vienna).2000；107(3):343-53)；白内障(Curr Eye Res.2009；34(4):274-81)；炎症和败血症(Nat.Med 2010；16(3):279-85)；艾滋病(PLoS One.2013；8(9):e74551)；等有关。

大量实验数据表明IDO抑制剂在肿瘤等多种疾病领域具有治疗和预防作用，具有良好的应用前景，但现有IDO抑制剂在临床实验中显示了有效性不足或具有剂量限制毒性，本领域需要开发新型IDO抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，

其中：

R₁为-S-C_1-6烷基；-S(O)-C_1-6烷基；-S(O₂)-C_1-6烷基；

X选自O或S；

R₂选自氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-CN、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-NH₂、-NO₂，其中烷基、烯基和炔基可被选自卤素、C_1-4烷基的取代基取代；

R₃和R₄分别独立地为氢，卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基；或者，

R₃和R₄和与其相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中，环烷基和杂环烷基可被C_1-4烷基取代。

在另一个方面，本发明提供给式(II)化合物，

其中，