[发明专利]一种用液相色谱法分离卡马西平及有关物质的方法

说明书

本发明涉及一种用液相色谱法分离卡马西平及有关物质的方法，该方法为高效液相色谱法。发明通过改变流动相系统和进样量，能够提高杂质检出的灵敏度，尤其是杂质E的检测灵敏度，从而有效控制卡马西平的质量。

技术领域

本发明属于医药检测技术领域，具体涉及一种用液相色谱法分离卡马西平及有关物质的方法。

背景技术

卡马西平是一种常见精神性药物。临床主要用于：癫痫：部分性发作：复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作：强直、阵挛、强直阵挛发作。三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨和多发性硬化，卡马西平别名有：氨甲酰苯卓、氨甲酰苯卓、氨甲酰氮卓、叉颠宁、叉癫宁、得利多、得利益多、芬来普辛、甲酰苯卓、卡巴米嗪、卡巴咪嗪，化学名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，CAS号298-46-4。

在药物的制备和贮存过程中，需要对合成工艺中可能产生的杂质和降解杂质进行监测。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。因此，实现卡马西平及其有关物质的分离，在卡马西平的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。

卡马西平药品标准在中国药典2015年版二部第182页有收载，里面记载了卡马西平的有关物质的检查方法，具体为：取本品约50mg，置50mL量瓶中，加甲醇25mL使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液lmL，置50mL量瓶中，用甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量项下的色谱条件和方法，精密量取对照溶液和供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％)。

其具体的液相色谱条件为:以色谱条件与系统适用性试验腈丙基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-四氢呋喃-水(120:30:850)为流动相(向1000mL该溶液中加入0.2mL甲酸和0.5mL三乙胺)；检测波长230nm。取卡马西平对照品约25mg，置100mL量瓶中，用甲醇-水(1:1)溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，理论板数按卡马西平计算不低于5000，卡马西平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

欧洲药典、美国药典和日本药典中也规定了卡马西平的有关物质检查方法，其液相条件与中国药典中相同，不同之处在于，欧洲药典、美国药典和日本药典中列出了卡马西平具体的杂质结构式及部分杂质的含量要求。关于卡马西平的杂质结构式具体情况如下表中所示：

由上表可知，日本药典对于卡马西平杂质的规定比较简单，因此，在检测条件相同的情况下，对于卡马西平的杂质种类及杂质量的规定优选美国药典和欧洲药典中的标准。关于卡马西平的中国药典、美国药典、欧洲药典中液相情况及杂质量规定情况如下表中所示：

由上述中国药典、美国药典、欧洲药典对于卡马西平对于具体杂质的量的规定可知，卡马西平最重要的杂质为杂质A、杂质B和杂质E，对于其它杂质，不做具体的量的规定和要求。

卡马西平的杂质与具体的合成路线有关。卡马西平的常见合成路线(《卡马西平清洁生产工艺研究》)有：

路线1：

路线2：

本公司卡马西平原料药合成路线如下：