[发明专利]一种用于治疗疟疾的恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3抑制剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗疟疾的恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3抑制剂3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H- 环戊烯[b]噻吩并[3,2-e]吡啶-2-基苯基甲酮的合成工艺。

背景技术

疟疾是世界上最严重的传染病之一，主要影响发展中国家的贫困人口，特别是热带非洲国家的幼儿受到恶性疟原虫的威胁。恶性疟原虫是导致疟疾最具毒性的寄生虫。虽然使用杀虫剂处理的蚊帐导致了几个国家的感染数量大幅度减少，但2009年仍有2.25亿例疟疾病例报告，其中77.1万例死亡。疟疾治疗的一个主要问题是有限数量的合适药物和抗药性的发展。虽然较大的药物如氯喹或乙胺嘧啶在大多数流行地区由于耐药性而对恶性疟原虫变得无效，但目前的标准疗法由与第二种抗血浆药联合的青蒿素衍生物组成。最近报导的恶性疟原虫对柬埔寨-泰国边界青蒿素的敏感性下降令人担忧。青蒿素耐药性的进一步传播可能损害近年来在抗疟疾方面取得的进展。因此，迫切需要额外的抗疟疾药物，理想地应该对新的生物靶标和/或应该代表新的化学型。对来自葛兰素史克公司库存的近200万种化合物进行了体外培养的恶性疟原虫的筛选，其中13000多种化合物以2μM的浓度抑制了寄生虫的生长。有趣的是，与所有筛选的化合物相比，命中化合物组中可能通过抑制蛋白激酶起作用的分子的比例相当高。因此，蛋白激酶抑制剂在未来可能是抗疟疾药物的主要来源。虽然恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3(PfGSK-3)的生物学功能尚未确定，但PfGSK-3被证明是完成寄生虫的无性红细胞循环的必需酶，因此被认为是有效的抗疟药物靶标。故开发一种新颖的、可以有效抑制恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3(PfGSK-3)的生物活性的化合物，对治疗疟疾具有很大的意义，同时也具有广阔的市场前景；本专利所述的化合物是对哺乳动物 PfGSK-3具有一定程度选择性的小分子PfGSK-3抑制剂，具有治疗疟疾的潜在应用。

发明内容

本发明提供的化合物3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烯[b] 噻吩并[3,2-e]吡啶-2-基苯基甲酮能抑制恶性疟原虫糖原合成酶激酶 -3，具有治疗疟疾的潜在应用。为了能进一步展开对恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3抑制剂3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烯[b]噻吩并[3,2-e]吡啶-2-基苯基甲酮后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烯[b]噻吩并[3,2-e] 吡啶-2-基苯基甲酮，并且其纯度能满足后续试验的要求。

本发明采用如下的路线合成用于治疗疟疾的恶性疟原虫糖原合成酶激酶-3抑制剂3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烯[b]噻吩并 [3,2-e]吡啶-2-基苯基甲酮，所述工艺的路线如下；

4-(2-氯苯基)-3-氰基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-硫酮2的合成条件为：

将环戊酮(1-3当量)、碱B1(0.1-2当量)和溶剂S1(1-20 倍体积)混合，加热至60-80℃下搅拌1-2小时；向体系中加入 (E)-3-(2-氯苯基)-2-氰基硫代丙烯酰胺1，搅拌2-5小时，降温至室温，过滤得到4-(2-氯苯基)-3-氰基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-硫酮2。

碱B1选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶或N-甲基吗啉；优选的碱B1是三乙胺、吡啶或哌啶。

溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环。

3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H-环戊烯[b]噻吩并[3,2-e]吡啶-2- 基苯基甲酮的合成条件为：

将4-(2-氯苯基)-3-氰基-1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-硫酮2、α- 溴苯乙酮(1-5当量)、碱B2(1-5当量)和溶剂S2(1-20倍体积) 混合，于10-50℃下搅拌10–30分钟；向体系中加入溶剂S3(1-20 倍体积)，搅拌1-2小时，过滤得到3-氨基-4-(2-氯甲基)-6,7-二氢-5H- 环戊烯[b]噻吩并[3,2-e]吡啶-2-基苯基甲酮。

碱B2选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；优选的碱B2是碳酸钾、氢氧化钾或氢化钠，最优选的碱B2是氢氧化钾。