[发明专利]一种无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其吸入混悬液的制备方法

说明书

本发明公开了一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法，其包括下列步骤：1)在适宜的反应器中加入有机溶剂和无水二丙酸倍氯米松活性成份，加热溶解无水二丙酸倍氯米松活性组分得到无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液；2)过滤对所述溶液进行灭菌；3)对所得的无菌溶液充氮，降温析出固体无水二丙酸倍氯米松原料药，抽滤固液混合物分离固体无水二丙酸倍氯米松原料药；4)在无菌的条件下减压干燥，得到无菌无水二丙酸倍氯米松原料药。本发明提供的原料药灭菌方式不影响原料药稳定性，灭菌前后原料药理化性质未发生变化，原料药灭菌工艺对人体伤害较小。本发明提供了一种可规模化生产雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液的方法。

技术领域

本发明涉及一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其雾化吸入混悬液的制备方法。

背景技术

雾化吸入疗法是利用雾化装置将药物分散成微小雾滴,使其悬浮于气体中，并吸入呼吸道及肺内，从而达到洁净湿化气道、局部治疗和全身治疗的目的。由于使用简便、起效快、药物用量小和全身副作用少等优点，特别是近十余年来,由于雾化装置的不断改进以及各种可吸入药物的开发研制，使该疗法成为当今呼吸疾病治疗的重要方法之一。

雾化吸入混悬液一种重要的必要条件是无菌性，这是用于肺部传送的药用制剂必须符合的。在涉及药用产品的质量和安全性的各种文件中，这种必要条件越来越多地得到推荐，其中存在很多原因，包括肺脏是人体非常脆弱的器官，而且使用吸入药物的大量患者存在一般的健康问题。目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂并且包括最少可能赋形剂的吸入制剂，因为在文献中已经报道了所述制剂中常用的一些物质可能诱发过敏反应或产生呼吸道粘膜的刺激。

对于混悬液来说，悬浮体过滤灭菌是不适宜的，这是因为其所用过滤器的孔大小需要小于或约等于0.2微米，而不能与悬浮体分散颗粒的大小一致。

对不耐热皮质类固醇(丙酸倍氯米松)，标准高压灭菌处理是不适合的，因为高温可引起活性组分的化学降解，高温可使悬浮液中活性组分的颗粒发生聚结，它们难以再分散，因此损害它们的治疗功效。

专利CN 1158997C描述了一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液的制备方法，它采用γ射线对原料药进行灭菌。但是γ射线灭菌存在对人体有害、容易影响原料药的稳定性和较难工业规模化生产等缺点。

专利CN 100398095C提到一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液制备方法，此文描述到，将溶于有机溶剂的二丙酸倍氯米松溶液缓慢地加入反向溶剂水相辅料溶液中而进行结晶，减压抽滤除去有机溶剂，在高压均化器中进行湿微粉化处理，得到雾化吸入用二丙酸倍氯米松一水合物混悬剂。该方法通过减压干燥固液混悬液去除有机溶剂，产品中有机溶剂较难除去，残留的有机溶剂容易造成产品部分溶解和聚集，导致产品储存过程中粒径增加和质量不稳定。制备吸入用二丙酸倍氯米松混悬液，所述有机溶剂可为乙醇。

专利CN 100398095C描述到通过过滤除菌制备二丙酸倍氯米松无菌原料药时，在水存在的条件下结晶得到一水合物。Glaxo申请的GB 2107715描述将溶于乙醇的二丙酸倍氯米松溶液缓慢地加入水中而进行结晶，制备二丙酸倍氯米松一水合物，所述有机溶剂可为乙醇。

根据市售原研(意大利凯西制药)吸入用丙酸倍氯米松混悬液产品中文说明书，产品的有效成份为无水二丙酸倍氯米松，因此制备一种无水二丙酸倍氯米松无菌原料是制备吸入用二丙酸倍氯米松混悬液必要和重要前提。

现已令人惊异地发现，采用有机溶剂乙醇或其它有机溶剂加热溶解无水二丙酸倍氯米松，当溶解高于50℃时，原料药在有机溶剂中的溶解度陡然增加，含有原料药的溶液降温过程采取充氮隔绝空气中的水分，当温度低于10℃时，原料药大量析出，抽滤烘干后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料。

总之：采用有机溶剂溶解、过滤除菌和充氮降温析出的原理，以前并未应用在制备无水二丙酸倍氯米松无菌原料药和吸入用丙酸倍氯米松混悬液。

发明内容