[发明专利]注射用心肌肽的冻干工艺

说明书

技术领域

本发明属于药品制造技术领域，涉及药品的纯化干燥工艺，特别涉及一种注射用心肌肽的冻干工艺。

背景技术

注射用心肌肽(开地米丁)适应症可作为心脏外科手术围术期心肌保护的辅助药物。基于现有临床研究结果显示，在心脏外科手术围术期使用心肌肽可改善心肌超微结构，但是心肌肽对于手术病人的整体获益、心功能等情况的改善尚不明确。

由于心肌肽是一种多肽，容易在生产过程中受到温度、酸碱的影响，造成不同程度的变形，影响其纯度及活性。在传统的心肌肽的冻干工艺中，使用原配方配制的溶液进行冷冻干燥，该干燥工艺不仅干燥时间长达78小时，耗能，且批内质量偏差严重，部分冻干品外观差，废品率高。

所以，如何在保证心肌肽品质不变的基础上，大幅度降低其冻干工艺时间、减小批内质量偏差成为目前心肌肽制品制药业亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明创新心肌肽溶液配制工艺，提供一种注射用心肌肽的冻干工艺，本发明在心肌肽溶液配制过程中引入辅料叔丁醇，彻底改变注射用心肌肽预冻阶段形成的晶形，大幅缩短冷冻干燥时间，在冷冻干燥过程中大幅减小批内质量偏差。

为了实现上述发明目的，本发明所公开的技术方案如下：

一种注射用心肌肽的冻干工艺，包括以下步骤：

(1)预处理待冻干的心肌肽溶液，在原配制工艺基础上加入叔丁醇，室温下搅拌均匀后，将预处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)。所述叔丁醇加入量为心肌肽溶液体积的3％-10％。。

(2)将预处理过的心肌肽溶液放入冷冻干燥机，开启冷冻干燥机，调节冷冻干燥室温度为-15.0±5.0℃，维持1-3小时。

(3)调节冷冻干燥室温度为-40±15℃，维持3-7个小时，将心肌肽溶液快速冷冻。

(4)调节冷凝器温度为-40±15℃，再调节冷冻干燥室温度缓慢升至0.0℃，每小时升温不超过1.0℃，真空条件下保持2-6个小时。所述真空条件为由40±15Pa缓慢递减，每小时压力下降不超过1Pa。

(5)继续调节冷冻干燥室温度缓慢升至40.0±15℃，每小时回温不超过1.0℃，维持冷冻干燥室温度在40.0±15℃，真空条件下保持4-8个小时。所述真空条件为在40±20Pa之间变压状态。冷冻干燥室温度升至40.0±15℃恒温时抽极限真空。

(6)关闭冷冻干燥机，真空条件下压塞，调节冷冻干燥室内环境为常压后取出心肌肽冻干品。

本发明所公开的技术方案，采用叔丁醇作为全新辅料对注射用心肌肽进行冷冻干燥，通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现注射用心肌肽的冷冻干燥。从而在保证心肌肽原有的活性的基础上，除去心肌肽中的水分，使其缩短干燥时间，减小批内质量偏差。

本发明的有益效果为：本发明方法简单、工艺成熟可行、叔丁醇残留量低、废品率低，制备得到的注射用心肌肽外观好(制品外观纯白，纹理、结构均一，无开裂，冻胶层现象；原制品颜色发黄，结构不均，有开裂、冻胶层现象)、内部呈细粉状、含水量极低、质量稳定。本工艺可节省冻干时间约25-30小时，提高工业化生产效率，减小批内质量偏差，降低废品率。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述实施例中所用试剂除特别说明，均为市售试剂。在本说明书中，ml在没有明示的条件下，指的是毫升；mg在没有明示的条件下，指的是毫克；h在没有明示的条件下，指的是小时；Pa在没有明示的条件下，指的是帕。

实施例1

(1)在心肌肽溶液预处理阶段加入3％体积分数叔丁醇，处理好的心肌肽溶液分装于10ml的低硼硅玻璃管制注射剂瓶，规格为20mg/瓶(按多肽计)，西林瓶内溶液约4ml。

(2)将分装好的心肌肽放入冷冻干燥室，将冷冻干燥室内温度迅速降至-18.0℃，保持1h。

(3)将冷冻干燥室的温度迅速降至-50.0℃，保持6h。

(4)调节冷凝器温度至-50.0℃，系统预抽真空至40Pa，一次干燥开始。控制温度和真空度，20h内温度由-50.0℃升至0.0℃，并在0.0℃时保持2h。20h内真空度由40Pa降至20Pa。

(5)进入解析干燥阶段，控制温度和真空度，3h内温度由0.0℃升至45.0℃，并在45.0℃保持4h，真空度设定在30Pa和10Pa之间来回跳动。最后达到45.0℃时抽极限真空。

(6)冻干结束后在真空状态下压塞，然后冻干品出柜，压盖。制得注射用心肌肽冻干品S20171201。