[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法。本发明提供了一种(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将(R)‑9‑[2‑(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤和亚磷酸三苯酯进行缩合反应得到所述的(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮。本发明的制备方法溶剂用量少、反应时间短，后处理简单、催化剂用量少、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、设备要求低、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法。

背景技术

吉利德科学公司(Gilead Sciences)开发了一系列治疗人感染HIV疾病的药物，其中GS7340被寄予厚望，并于2012年11月1日宣布，评价替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(tenofoviralafenaminefumarate，TAF，GS-7340)的一项II期临床试验达到了研究的主要目标，该药是替诺福韦的一种实验性新颖前体药物，用于治疗人感染HIV疾病。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结构式为：

吉利德科学公司已经启动GS7340治疗成人感染HIV的II期临床研究(NCT01497899)。研究结果表明，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF，即GS7340)比10倍剂量的TDF有更强的抗病毒能力和更好的安全性，有潜力成为新一代PMPA前药。而在替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF，即GS7340)的合成过程中，(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤是关键中间体。

目前，国内外公布的合成该中间体的方法主要有：

方法一、WO2013052094公布了(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法：以乙腈做溶剂，(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)、亚磷酸三苯酯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在80℃回流反应超过48小时，通过核磁磷监控反应，收率81％。

该方法反应时间长，超过48小时，能耗大，生产周期长；以乙腈为溶剂，且用量较大(8vol，即8倍体积)，生产成本高；反应用核磁磷做中控，设备要求高，时效性差；4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量大；后处理需要蒸除溶剂乙腈，操作繁琐；不适合于工业化生产。

方法二、WO0208241公开了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)和苯酚为原料，二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，N-基甲基吡咯烷酮为溶剂，在100℃反应22小时，合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

该方法的使用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，会产生大量废渣N,N-二环己脲(DCU)；后处理用氢氧化钠和盐酸进行酸碱调节，产生大量的无机盐，容易残留在产物中难以去除；而且反应收率低，不适合于工业化生产。

方法三、WO2002008041公开了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)为原料，环丁砜为溶剂，先将PMPA的磷酸基转变成酰氯，再在100℃和三甲基苯氧基硅反应合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

该方法分两步反应，操作繁琐，收率低；合成酰氯用到氯化亚砜，需要无水操作，对设备要求高且污染大，不适合于工业化生产。

因此，寻找反应步骤短、收率高、反应条件温和、操作简单、设备要求低、生产成本低、适合于工业化生产的替诺福韦艾拉酚胺中间体(TAF中间体)的制备方法是目前急需要解决的技术问题。

发明内容