[发明专利]一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一类如式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本发明的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，表明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

背景技术

季铵盐(四级铵盐)为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物。其中四个烃基可以相同，也可以不同；阴离子多是卤素负离子(F^-、Cl^-、Br^-、I^-)，也可是酸根 (如HSO₄^-、RCOO^-等)。季铵盐类化合物在医药、化工等领域都有着极其广泛的应用，如用于杀菌剂、消毒剂、柔软抗静电剂、絮凝剂破乳剂、钻井液、粘弹性表面活性剂(VES) 压裂液、减阻剂、增稠剂、阴离子增效剂、相转移催化剂等。

该类化合物具有不同的生理活性，如甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶 (12-methacryloyloxydodecylpyridinium bromide,MDPB)和氯化十六烷吡啶 (Cetylpyridiniumchloride,CPC)可以用于口腔消毒剂(Sreenivasan P1,Gaffar A. Antiplaque biocidesand bacterial resistance:a review.J Clin Periodontol.2002 Nov；29(11):965-74)。来自于海洋生物的3-烷基吡啶季铵盐多聚物具有抗肺癌活性(Zovko A1,Viktorsson K,Lewensohn R,K,M,Xing H,Kem WR,Paleari L,Turk T. APS8,a polymericalkylpyridinium salt blocksα7nAChR and induces apoptosis in non-small celllung carcinoma.MarDrugs.2013Jul 16；11(7):2574-94)。来源于传统中药活性成分的盐酸小檗碱，为芳基异喹啉类生物碱，分子结构中具有吡啶季铵盐片段，临床广泛用于治疗肠炎菌痢等。现代研究表明，小檗碱及其类似物还具有抗肿瘤、糖尿病、心血管病、中枢神经系统疾病等药理作用(Singh IP,Mahajan S.Berberine and its derivatives:a patentreview(2009-2012).Expert Opin TherPat.2013,23(2):215-231)。

噁唑并吡啶季铵盐类化合物鲜有文献报道，仅有的几篇文献以吡啶噁唑酮类化合物为主，该类化合物可作为合成中间体发生1,3-偶极环加成反应用以制备杂环化合物(Kazhkenov ZG1,Bush AA,Babaev EV.Dakin-West trick in the design of novel 2-alkyl(aralkyl)derivatives ofoxazolo[3,2-a]pyridines.Molecules.2005Sep 1；10(9):1109-18)。发明人在实验研究中发现，作为黄连素类似物的芳基异喹啉并噁唑季铵盐化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，活性均优于天然产物黄连素，并且在动物体内显著抑制多发性骨髓瘤细胞生长，不影响动物体重，具有开发成药的潜力。另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，说明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。

发明内容

本发明一个目的是提供一种式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物。

本发明的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的药物组合物。