[发明专利]一种α-氨基膦酸酯的合成方法

说明书

一种通过DDQ直接氧化二级胺制备α‑氨基膦酸酯的合成方法。本方法以各种二级胺为原料，以各种亚膦酸脂为膦酸酯化试剂，以DDQ为氧化剂在溶剂中经过氧化脱氢偶联膦酸酯化反应及淬灭、萃取、浓缩、纯化得产品。目的是针对现有的α‑氨基膦酸酯的合成方法的不足之处，提供一种新的合成方法。本方法无过渡金属催化、直接DDQ氧化制备α‑氨基膦酸酯产物，高效地实现了各种二级胺与各种亚膦酸脂的膦酸酯化反应；采用本发明方法能制备出产率高，结构多样的α‑氨基膦酸酯类物质；本发明具有方法简单，反应时间短、操作简便、节约能源、生产成本低、原子经济、有利于工业化等优点。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种α-氨基膦酸酯的合成方法。

背景技术

α-氨基膦酸酯是一类非常重要的有机合成中间体，广泛用于含膦有机物的构建，对医药领域意义重大。并且其水解产物α-氨基膦酸通常都具有一定的生物活性，广泛用于抗癌、抗真菌、抗肿瘤药物的合成。除此之外，它还可以通过类似HWE反应与脂肪族或芳香族的醛反应制备各种酮类化合物。因此α-氨基膦酸酯类化合物具有广泛的用途和广阔的市场应用前景。

现有报道的合成α-氨基膦酸酯化合物的方法，比如，Ofial小组采用N，N-二甲基对甲苯氨为原料，亚膦酸二乙酯为膦化试剂，铁(II)为催化剂，过氧化氨叔丁基为氧化剂，甲醇为溶剂，在室温～60℃下，反应15～36小时得到α-氨基膦酸酯产物(Adv.Synth.Catal.2010，352，1667-1676)。该方法虽然反应条件温和，但是仍然存在以下不足之处：

(1)该方法的底物普适性不佳，从而使该方法的应用受到限制；

(2)该方法反应时间长，不利于工业化高效生产的需求

(3)该方法需要过渡金属铁(II)催化，价格较贵，生产成本增加，并且易导致铁离子污染；

(4)该方法得到产物的产率中等，原子经济性不高。

发明内容

本发明的目的是针对现有α-氨基膦酸酯合成方法的不足之处，提供一种α-氨基膦酸酯的简单高效合成方法。本方法具有一定的普适性，对于氮上不同烷基取代的苯胺都能发生反应；本方法反应高效、便捷，对生产设备要求低，工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，原料易得，有利于工业化。

实现本发明目的的技术方案是：一种α-氨基膦酸酯的合成方法，以各种官能团取代的苯胺衍生物和不同亚膦酸脂类为原料，DDQ为氧化剂，经氧化脱氢偶联而得α-氨基膦酸酯。其具体方法步骤如下：

(1)进行氧化脱氢偶联反应

以各种官能团取代的苯胺衍生物A和不同亚膦酸脂类B为原料，DDQ为氧化剂，在溶剂中，按照苯胺衍生物A毫摩尔∶亚膦酸脂类B毫摩尔∶DDQ毫摩尔∶溶剂毫升之比为1.0∶(1.0～2.0)∶(0.8～1.5)∶2的比例，在反应器中先加入苯胺衍生物A、亚膦酸脂类B和溶剂，搅拌下，室温下加入DDQ，加料完毕之后，在60～140℃下，加热反应2～5小时，制备出α-氨基膦酸酯C的反应液。

所述的苯胺衍生物A中，苯环上取代基团R₁为H、CH₃-、CH₃O-、CF₃CO-、F、Cl、Br、I，氮上的取代基团R₂为烷基或芳基，亚膦酸脂类B为亚膦酸二甲酯、亚膦酸二乙酯、亚膦酸二丁酯、亚膦酸二苯酯、双(2，2，2-三氟乙基)亚膦酸酯、甲基癸基亚膦酸脂中的一种，溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰氨、二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环、二氯甲烷、硝基甲烷、甲醇中的一种。

(2)进行产品浓缩、纯化