[发明专利]一种苯并噁嗪利福霉素类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种苯并噁嗪利福霉素类衍生物，其化学结构式如式<Ⅰ>所示，该苯并噁嗪利福霉素类衍生物具有优秀的抗菌性能，对常见的菌种具有优秀的抗菌效果，同时还能对一些耐药菌具有良好的抗菌作用，弥补了现有相关药物的不足，可为下一步的抗菌药物的研发提供一定的基础。本发明还提供了制备该苯并噁嗪利福霉素类衍生物的方法以及将该苯并噁嗪利福霉素类衍生物在制备抗生素药物方面的用途。

技术领域

本发明属于抗生素技术领域，具体涉及一种苯并噁嗪利福霉素类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

利福霉素类(rifamycins)药物是一类重要的抗生素，其常用于治疗结核病。利福霉素类药物的母核结构如式<Ⅲ>所示，为27个碳的大环内酰胺，环中含一个萘环。萘环上，由一脂肪链分别与C-2和C-12位碳相连接，构成“安莎桥”结构。

目前，美国食品药品管理局(FDA)批准用于TB治疗的利福霉素类药物主要有利福平(rifampicin，RFP)、利福布汀(rifabutin，RBT)、利福喷丁(rifapentine，RPT)，这些药物包括利福定(rifandin)已被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于TB治疗。

不过，现有的利福霉素类药物虽然具有较强的抗菌性，且抗菌谱也较大，但是对一些耐药菌的抗性仍然不足，限制了其进一步的应用。这些耐药菌为：多重耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05120)、广泛耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05436、FJ05195)。其中，FJ05436对INH、RMP、STR、CPM、OFX、TYPE耐药，FJ05195对INH、RMP、EMB、STR、OFX、KAN、TYPE耐药。

美国专利US20050203085A1中，研究者发现了包括如式<Ⅳ>所示的众多化合物具有很好的抗菌性。不过，经研究，其对于这些耐药菌的抗性仍差强人意。

之后，WO2013086415A1对类似的化合物也进行了大量的研究，其对众多的修饰方式进行了大量的考察。不过，其仍然没有考察可以对这些耐药菌具有显著抗菌性的化合物。

我国的研究人员虽然对此也进行了一些研究，如王建伟等人在《苯并噁嗪利福霉素衍生物的合成及其抗菌活性初探》发现了一些具有抗菌成分的化合物，但是所得化合物的活性均比较低。

综上所述，虽然利福霉素类得到了广泛的研究，但是仍需开发活性更好且对一些耐药菌具有良好抗菌性的相应化合物。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种苯并噁嗪利福霉素类衍生物，所述苯并噁嗪利福霉素类衍生物的化学结构式如式<Ⅰ>所示：

其中，R为2-嘧啶基或反式肉桂基

如本发明的实验例所示，本发明所得的化合物对于常规革兰阳性菌、屎肠球菌、粪肠球菌和多重耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05120)、广泛耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05436、FJ05195)均具有很好的抗菌性。虽然在对革兰阴性菌的抗菌性较利福平、利福喷丁和异烟肼弱，但其活性仍然是比较可观的。

本发明的另外一个目的在于提供包含如<Ⅰ>所示衍生物或其药学上可以接受的盐的药物组合物。

本发明所得衍生物既能和碱生成盐，又能和酸生成盐，任何能够与式<Ⅰ>所示的利福霉素衍生物形成盐的碱或酸都可以被采用。与碱成盐的例子是金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐、铵盐和胺盐，尤其是与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉、六亚甲基亚胺等所形成的盐。与酸成盐的例子是与无机酸，如硫酸或盐酸所形成的盐，以及与有机酸，例如对甲苯磺酸、三氟乙酸或醋酸所形成的盐。