[发明专利]塞替派晶型I及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了塞替派晶型I及其制备方法和用途，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。与现有技术相比，本发明制备得到的塞替派晶型I具有更好的稳定性，以及更快的溶解速率。并且本发明的制备方法采用无致癌性、低毒性的单一溶剂作为重结晶溶剂，有利于改善生产环境、保护工人健康、提高原料药的安全性，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及塞替派晶型I及其制备方法和用途。

背景技术

塞替派(Thiotepa)即N,N',N”-三乙撑硫代磷酰胺，是乙烯亚胺类烷化剂的代表。其为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞的各时期均有影响。临床上用于治疗癌症，包括喉癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、甲状腺癌、慢性白血病、恶性黑色素瘤等。

目前，现有技术制备得到的塞替派对光和热较敏感，容易发生聚合反应而失效，并且固体溶解速率较慢。且目前报道的制备塞替派晶体的方法也并不理想，例如：GB894820A公开了塞替派的合成方法，产品用石油醚重结晶纯化，熔点53-54℃。文献(Journal of theChemical Society A:Inorganic,Physical,Theoretical 1969,16:2309-2312)报道塞替派的单晶结构，所用晶体从石油醚中结晶而得，熔点约为52℃。由于石油醚是混合物，成分复杂，含有不饱和烃、芳香烃、硫化物、酸性物质和不挥发物等杂质，无法准确测定溶剂残留量，对原料药的质量控制相当不利。文献(Biological Mass Spectrometry 1987,14(4):143-148)研究了塞替派的水解，所用晶体是在苯-正己烷混合溶剂中两次重结晶(4:1和5:1)得到的。由于苯是可致癌且对人和环境有害的溶剂，原料药合成工艺中尽可能避免使用，溶剂残留限度低至2ppm。

因此，现在急需开发出一种制备方法安全无毒，稳定性更好和溶解速率更快的塞替派晶体。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了塞替派晶型I及其制备方法。

本发明首先提供了一种塞替派晶型I，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在19.2±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°、29.9±0.2°处有特征峰。

进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步地，该晶型的熔点为51-52℃。

本发明还提供了制备塞替派晶型I的方法，它包括以下步骤：

(1)将塞替派溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂不选自石油醚或苯中的任一种或其组合；

(2)于-20～20℃结晶；

(3)分离出晶体，干燥即得。

进一步地，步骤(1)中的溶解过程中，温度为10℃至溶剂的回流温度。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。