[发明专利]一种磺酰胺衍生物、制备方法及其作为NAMPT抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种磺酰胺衍生物式（Ⅰ），式（Ⅰ）为新结构，还公开了式（Ⅰ）的制备方法及其作为NAMPT抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。在抑制NAMPT的活性实验和MTT法测定式（Ⅰ）对不同肿瘤细胞的抑制作用的实验中都表现出了很好的活性。式（Ⅰ）结构为，其中R_1、R₂同为H或同为CH₃。

技术领域

本发明涉及一种磺酰胺衍生物、制备方法及其作为NAMPT抑制剂的应用。

背景技术

烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)又名内脏脂肪素visfatin或前B细胞克隆增强因子PBEF，调控哺乳动物细胞内必需能量物质NAD的水平。癌细胞具有很高的NAD消耗和代谢速率，因而NAD合成途径的限速酶NAMPT成为癌症治疗的新靶标，其酶抑制剂FK866和CHS-828是典型的NAMPT抑制剂，在癌症治疗领域进行了广泛的临床研究。

FK866((E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)在HepG2细胞中诱导细胞凋亡，但对细胞能量代谢不具有初始作用。FK866可被用于治疗牵涉细胞凋亡失调的疾病例如癌症。现有技术已证明，FK866干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成并诱导凋亡细胞死亡而无任何DNA损伤效应。FK866抑制NAMPT并耗尽NAD的细胞但不引起即刻细胞毒性，这暗示，对于抗依赖烟酰胺来合成NAD的癌细胞来说，FK866是有前景的药物。在小鼠乳癌模型中，FK866也诱导肿瘤生长延迟和肿瘤放射敏感性增强，伴随着NAD水平、pH和能量状态的剂量依赖性降低。在THP-1和K562白血病细胞系中，已观察到FK866对抗肿瘤药1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍鎓(MNNG)-诱导的细胞死亡的化学增敏作用。在异种移植物模型中评价GMX1777的效力且通过液相色谱/质谱测量GMX1778的药代分布及其对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸细胞水平的作用。

以上所述表明NAMPT抑制剂具有很好的成药性，可用于制备通过抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶来预防和/或治疗的疾病的药物，也可用于防治癌症等疾病。新型的NAMPT抑制剂的开发也是药学研究的热点。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种磺酰胺衍生物。其结构式（Ⅰ）为

，其中R_{1 、}R₂ 同为H或同为CH₃。

本发明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的合成路线：

。

本发明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的合成步骤：

（1）吡咯烷-3-碳酰氯和4,5-二氢-1H-咪唑-1-磺酰氯在甲苯中反应生成1-((4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰酰氯，后处理分别用水和盐酸溶液洗涤，然后柱色谱分离得到产品；

（2）1-((4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)磺酰基)吡咯烷-3-羰酰氯和含有不同取代基的伯胺化合物低温下反应，经过水和盐的水溶液洗涤，最后重结晶得到酰胺的衍生物。

进一步的，磺酰氯的反应后处理所用的盐酸溶液浓度为1-5 mol/L，优选2-3 mol/L，最优选2 mol/L。

进一步的，酰胺衍生物生成的反应中，反应温度为-30-0℃，优选0℃；洗涤有机相的盐包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾，磷酸氢二钠等盐的水溶液，优选碳酸氢钠和碳酸钠，最优选碳酸氢钠；重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯/正己烷（1:5）。

本发明的另一目的在于提供所述式（Ⅰ）的用途，作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的应用。

进一步的，所述式（Ⅰ）在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂药物中的应用。