[发明专利]一种雌二醇新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种雌二醇新晶型及其制备方法，所述新晶型为雌二醇的甲酰胺溶剂合物，该晶型具有较高的溶出度，且在高温、高湿、光照条件下稳定。本发明的制备方法，操作简单，容易控制。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种雌二醇新晶型及其制备方法。

背景技术

雌二醇(E2)是卵巢分泌的类固醇类激素，是主要的雌性激素，负责调节女性特征、附属性器官的成熟和月经、排卵周期，促进乳腺导管系统的产生。雌二醇在药学方面不仅对生殖和性功能有重要作用，也影响例如骨骼等其他器官，主要用于激素替代疗法、避孕以及更年期和绝经后症状。

E2为白色或类白色结晶粉末，分子式C₁₈H₂₄O₂，化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。依据药物溶解性和肠道通透性，一般可将其分成四类：I类，高溶解性、高通透性；II类，低溶解性、高通透性；III类，高溶解性、低通透性和IV类，低溶解性、低通透性；而雌二醇属于第II类，在水中的溶解度仅为0.2-5μg/ml，并且溶出速率很慢，导致生物利用度低(人体约为10％)。因此，通过改善溶解性提高其生物利用度具有重要意义。

对于临床药物，治疗效果和安全性最为重要，但在药物开发中，药物活性成分的水溶性差、生物利用度低、物理化学性能不稳定等固体特性通常是影响药物开发的关键因素，也往往是阻碍它进入临床试验的重要原因。研究表明，目前市售的小分子药物中有约90％左右的药物是以固体形态给药，盐、多晶型、水合物和溶剂化物等是较为常见的药物固体形态。药物的不同固体形态能表现出不同的理化性质，而理化性质上的差异会影响其储存稳定性、可压性和密度、以及溶解度和溶出速率等。因此，在药物的固体形态中，特定晶型的药物由于具有某些性质上的优势而被优先选用。其中溶解度是评估优选晶型的最重要的指标之一，药物的溶解度或溶出度会极大地影响其体内生物利用度。近年来，研究人员通过改变药物活性成分的结晶形态，以期改善其理化性质，希望在药物开发阶段找到最合适的药物固体形态以减少后续开发的时间和成本。因此研究雌二醇的新晶型对于临床药物的开发，提高药品生产质量具有重要的意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶解度高的雌二醇新晶型以及新晶型的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种雌二醇晶型，所述晶型为雌二醇的甲酰胺溶剂合物。

进一步，所述晶型的实验式为C₁₉H₂₇NO₃。

进一步，所述晶型为正交晶系，空间群为空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为

进一步，使用Cu-Kβ的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约14.971°、15.0082°、20.740°、20.8286°、21.479°、21.632°处有特征衍射峰。

进一步，使用Cu-Kβ的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.490°、16.142°、16.574°、18.881°、27.052°、28.956°处有特征衍射峰。

本发明提供了上述雌二醇晶型的制备方法，方法为：将雌二醇原料药溶解在四氢呋喃中，而后加入甲酰胺溶剂，降温至0-5℃反应24h，过滤后烘干，得到雌二醇晶型。

进一步，雌二醇雌二醇与四氢呋喃的重量体积比为50:1～75:1，在本发明的具体实施方式中，雌二醇与四氢呋喃的重量体积比为75:1。

进一步，四氢呋喃与甲酰胺的体积比为1:0.5～1，在本发明的具体实施方式中，四氢呋喃与甲酰胺的体积比为1:0.5。