[发明专利]一种用于制备（R）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的生物催化方法

说明书

本发明涉及酶法制备手性醇，属于基因工程技术用于制备医药中间体的领域。一种用于制备（R）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇的生物催化方法，(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮在酮还原酶催化作用下，转化为（R）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇。该方法通过筛选出特定氨基酸序列的酮还原酶用于催化制备（R）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇，实现底物99%以上的转化率，所制备的产物ee值不低于99.5%，且反应的底物浓度最高接近230g/L,具备工业放大生产的价值。该反应能够使得底物完全、高效的转化成为目标产物，并且所制备的产物分离提纯简单，后处理成本低，整个工艺流程环境友好度高，原子利用率高。

技术领域

本发明涉及一种中间体制备方法，尤其涉及一种用于制备（R）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的生物催化方法。

背景技术

马来酸卡比沙明是一类乙醇胺类抗组织胺药物，具有温和的镇静作用，过去数年内被证明安全和有效，一直被世界各国广泛使用，有很多包含卡比沙明的复合制剂，包括固体缓释药物。2013年4月3日，美国FDA批准了马来酸卡比沙明缓释剂(Karbinal ER, TrisPH)，用于2岁及以上儿童的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。商品化的卡比沙明药物已逐步推向市场，目前手性卡比沙明药物的研发正在进行中，将进一步提高药物活性，降低药物副作用。卡比沙明有效成份及其光学异构体分别如式I、式II所示：

式I

式II

根据以上药物分子结构可以看出，手性的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇分子在手性卡比沙明的研发及商品化生产过程中，具备较高的合成价值，可作为关键中间体用于手性卡比沙明原料药的制备。

类似分子结构的药物还有苯磺酸贝托斯汀，由日本田边(Tanabe Seiyaku) 公司和日本宇部(UBEIndustries)公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，是非镇静类高选择性组胺H1受体拮抗剂类药物，具有抗过敏、止痒的效果，能抑制嗜酸性粒细胞浸润至外周组织，因此对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞，较现有的药物有效；且苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，并具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，临床应用前景广阔。2002 年批准用于荨麻疹/瘙痒，由Mitsubishi Tanabe Pharma 公司在日本销售，商品名为Talion(坦亮)。苯磺贝托斯汀片已进口我国，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒( 湿疹性皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)。其化学名为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基) 甲氧基] 哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐，有效成分的化学结构式如下：

式III

随着对贝托斯汀药理学研究的进一步推进，贝托斯汀的光学异构体也具备一定的市场需求；贝托斯汀工业化生产过程中，贝托斯汀光学异构体作为标准对照品已具备广泛的应用市场。目前贝托斯汀光学异构体并无专门的生产路线，而是作为贝他斯汀的拆分纯化副产品制备。但随着手性合成技术研究的不断伸入，作为副产物的贝托斯汀光学异构体产出逐步降低，难以满足市场需求。根据中国专利CN102675283A,CN103121966A公开的一种采用(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇直接合成贝托斯汀的工艺路线IV来分析可知，(R) -(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇将成为制备贝托斯汀光学异构体的关键中间体。

式IV

综上所述，在手性卡比沙明和贝托斯汀药物研究、生产领域,对(R)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇具有广泛的需求，目前我们共检索到以下几种合成方法可用于制备该手性化合物：