[发明专利]单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用

说明书

本发明公开了一种结构新颖的单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用，属于有机化学与医药化工领域。单分散聚乙二醇单甲醚与丙泊酚通过可在体内降解的化学键相连分别制备出一系列碳酸酯型和乙酸酯型的丙泊酚前药。该方法通过调整单分散聚乙二醇单甲醚链的长度，可以合成出相应水溶性的丙泊酚前药，单分散聚乙二醇单甲醚链越长，水溶性就越好，水溶性的提高可以将其制备成水溶液的制剂，规避丙泊酚脂肪乳剂中脂肪乳的缺陷。本发明方法反应简单、条件温和、成本较低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成与医药化工领域，具体涉及一种结构新颖的单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用。

背景技术

丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)是一种烷基酚类静脉注射全麻药，已经被广泛地接受作为短效静脉麻醉药，丙泊酚静脉麻醉有起效快、作用时间短，病人无咳嗽、呃逆等副作用的优点，除作为麻醉剂所具有的多种优点外，丙泊酚还有一系列其他有价值的应用，据报道它还有止吐、抗焦虑、神经保护、止痒、止痛、抑制血小板聚集、抑制诱导型NO的产生等效果，但其具有高度的脂溶性，几乎不溶于水，临床上把丙泊酚制备成水包油的脂肪油乳剂，但该制剂的缺点是保质期较短，并且对细菌和真菌污染敏感，会引起注射疼痛，且脂质成分会加重丙泊酚引起的低血压和瞬时呼吸暂停，长期使用可能导致高脂血症等，这些特点很大程度上限制了它的临床应用。

发明内容

鉴于上述情况，本发明的目的在于提供一种新型的水溶性的丙泊酚前药，降低其在临床应用中的副作用。

本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：

一种单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药，其结构如结构通式I所示：

其中Y为—OC—或—OCCH₂—。

所述通式I中，Y为—OC—时的丙泊酚前药的合成方法包括以下步骤：

(1)使单分散聚乙二醇单甲醚与N,N'-羰基二咪唑反应得到单分散聚乙二醇单甲醚羰基咪唑衍生物；

(2)向所得到的单分散聚乙二醇单甲醚羰基咪唑衍生物中加入丙泊酚、碱、溶剂，在60℃条件下反应得到式II所示的碳酸酯型的丙泊酚前药：

优选地，所述的碱包括4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾。

优选地，所述的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基苯胺、二氯甲烷、四氢呋喃。

所述通式I中，Y为—OCCH₂—时的丙泊酚前药的合成方法包括以下步骤：

(1)单分散聚乙二醇单甲醚与溴乙酸叔丁酯反应得到单分散聚乙二醇单甲醚乙酸叔丁酯衍生物；

(2)将所得的单分散聚乙二醇单甲醚乙酸叔丁酯衍生物与三氟乙酸反应，脱去叔丁基得到对应的酸；

(3)得到的酸在碱和缩合剂的作用下与丙泊酚发生反应得到式III所示的乙酸酯型的丙泊酚前药：

优选地，所述的碱为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾。

优选地，所述的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。

优选地，所述的单分散聚乙二醇单甲醚按照CN201310710498.6公开实施的技术方案进行。

上述丙泊酚前药在制备经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。