[发明专利]一种生物催化工艺制备（S）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的方法

说明书

本发明涉及酶法制备手性醇，属于基因工程技术用于制备医药中间体的领域。一种生物催化工艺制备（S）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇的方法，(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮在酮还原酶催化作用下，转化为（S）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇。该方法通过筛选出特定氨基酸序列的酮还原酶用于催化制备（S）‑(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇，实现底物99%以上的转化率，所制备的产物ee值不低于99.5%，且反应的底物浓度最高接近330g/L,具备工业放大生产的价值。该反应能够使得底物完全、高效的转化成为目标产物，并且所制备的产物分离提纯简单，后处理成本低，整个工艺流程环境友好度高，原子利用率高。

技术领域

本发明涉及一种中间体制备方法，尤其涉及一种生物催化工艺制备（S）-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇的方法。

背景技术

苯磺酸贝托斯汀是日本田边(Tanabe Seiyaku) 公司和日本宇部(UBEIndustries) 公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，是非镇静类高选择性组胺H1受体拮抗剂类药物，具有抗过敏、止痒的效果，能抑制嗜酸性粒细胞浸润至外周组织，因此对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞，较现有的药物有效；且苯磺酸贝托斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，并具有优良的药效学作用和临床效果，作用强度优于酮替芬、特非那定、西替立嗪、依匹那丁，临床应用前景广阔。2002 年批准用于荨麻疹/瘙痒，由Mitsubishi Tanabe Pharma 公司在日本销售，商品名为Talion(坦亮)。苯磺贝托斯汀片已进口我国，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒( 湿疹性皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)。其化学名为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基] 哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐，有效成份的化学结构式如下：

式I

贝托斯汀最早在日本专利JP1990025465中以一对对映异构体的外消旋体公开报道，但后续研究发现S-构型的贝托斯汀比R构型药效高毒性小，因而S-构型贝托斯汀逐步取代外消旋体进入市场。目前公布的手性贝托斯汀的多条合成路线，大多收率偏低，成本高。

譬如 JP1998237070和JP2000198784报道了贝托斯汀的制备路线，该路线先拆分消旋体化合物得到4-[( S )-( 4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝托斯汀乙酯，再水解后得到贝托斯汀化合物。该路线由于需先制备结构复杂的中间体化合物，其制备方法复杂且成本高，严重限制了该方法的应用。

CN1242013A所公开的工艺路线为，采用拆分剂对2-[( 4-氯苯基)( 4-哌啶基氧基)甲基]吡啶进行拆分得到S-2-[( 4-氯苯基)( 4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，然后通过与4-溴代丁酸乙酯反应得到S-4-[( 4-氯苯基)( 2-吡啶基甲氧基)哌啶子基]丁酸乙酯，再经水解和成盐反应得到苯磺酸贝托斯汀，最后三步连续的耦合反应、水解反应和成盐反应分别采用不同的溶剂，分别需析晶干燥，整体工艺时间长，操作繁琐，收率也低。

专利CN102675283A,CN103121966A公开了一种用(S)-(4- 氯苯基)-( 吡啶-2-基)- 甲醇具备光学活性的化合物直接合成贝托斯汀，使得贝托斯汀原料药的合成收率有了本质的提高。合成路线如式II：

式II

根据式II可知，(S)-(4- 氯苯基)-( 吡啶-2- 基)- 甲醇是制备光学活性的贝托斯汀的关键中间体。目前共检索到以下几种合成方法可用于制备该手性化合物：

申请号为201110369002.4的中国专利采用BINAL-H还原4-氯苯基-(吡啶-2-基)-甲酮得到R或S构型的(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇，光学纯度达到80～95.7%不等。