[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：

步骤一、以式(7)所示的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为起始原料与式(6)所示的吡啶-3-磺酰氯反应，在碱性催化剂存在下，在0-30℃下反应生成式(5)所示的化合物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；所述碱性催化剂选自4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺的混合物；步骤一的投料比为：式(7)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈：式(6)吡啶-3-磺酰氯：N,N-二异丙基乙胺：4-二甲氨基吡啶的摩尔比范围为1：1.1-1.3：1.2-1.6：0.13-0.17；

步骤二、以式(5)所示的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈在四氢呋喃，乙酸，水，吡啶中加入雷尼镍，然后加入次亚磷酸钠，搅拌反应，制备式(4)所示的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛；步骤二的投料比为：5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈：乙酸：吡啶：雷尼镍：次亚磷酸钠的质量比为1：1-4：3-8：0.4-0.8：1.5-3；

步骤三、以式(4)所示的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺醇溶液在甲醇中反应先生成亚胺，后向反应液中加入吡啶，然后滴加催化剂硼氢化钠的N,N-二甲基乙酰胺溶液，搅拌反应生成式(3)所示的游离的沃诺拉赞，反应溶剂为甲醇，反应温度为-20-10℃；

步骤四、式(3)所示的游离的沃诺拉赞与富马酸成反应成盐，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，游离的沃诺拉赞与富马酸成盐时温度为40-80℃；富马酸沃诺拉赞粗品重结晶溶剂为甲醇、水混合溶剂，富马酸沃诺拉赞粗品重结晶的温度为60-80℃。

2.按照权利要求1所述富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为0-30℃。

3.按照权利要求1所述富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为10-20℃。

4.按照权利要求1所述富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤3反应温度为-10-0℃。

5.按照权利要求1所述富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，步骤4富马酸沃诺拉赞粗品重结晶的温度为70℃。