[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法包括以下步骤：5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈为起始原料与吡啶‑3‑磺酰氯反应，生成5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈经还原制备5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛；然后再制备沃诺拉赞；再经成盐步骤制备富马酸沃诺拉赞。本发明技术方案适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

富马酸沃诺拉赞是由日本武田制药研发的一种属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。富马酸沃诺拉赞具有全新的靶点，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。富马酸沃诺拉赞在酸中稳定，起效快，作用时间长。

富马酸沃诺拉赞，化学名为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，其结构如式(1)下所示。

富马酸沃诺拉赞已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

1.中国专利201080018114公开的日本武田的合成路线如下：

该合成路线主要存在两个缺点：一是氰基转化成醛基时，采用雷尼镍为催化剂的加氢反应，所使用的氢气很容易引起爆炸，工业化生产存在巨大的安全隐患；二是醛与甲胺生成亚胺之后用硼氢化钠还原生成沃诺拉赞工艺中，经过一次重结晶很多杂质大于0.1％。

2.中国专利CN105294653A公开的合成路线如下：此路线过长，操作麻烦，总收率低，邻氟苯乙烯胺与2-溴丙醛反应生成中间体(III)需要柱层析，不适合工业化生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足，提供一种安全的适合工业化生产的富马酸沃诺拉赞制备方法。

技术方案：

本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：

本发明的技术方案是：一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以式(7)所示的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为起始原料与式(6)所示的吡啶-3-磺酰氯反应，在碱性催化剂存在下，在0-30℃下反应生成式(5)所示的化合物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈。

本步骤反应温度为0-30℃，优选反应温度为10-20℃。

本步骤反应时间为2～4h，优选反应时间3h。

本步骤所述碱性催化剂为三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙烯二胺(DABCO)，吡啶，四甲基乙二胺，优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的混合物。

本步骤反应溶剂为乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，优选反应溶剂为乙腈。