[发明专利]4"-O-（三甲基硅）红霉素A 9-O-（1-乙氧基-1-甲基乙基）肟的合成方法

说明书

本发明涉及一种4‑O‑（三甲基硅）红霉素A 9‑O‑（1‑乙氧基‑1‑甲基乙基）肟的合成方法，该方法采用对硅烷化试剂、硅烷化催化剂加量及反应时间等条件的准确控制，定向的、高选择性的合成出了克拉霉素中间体4‑O‑(三甲基硅)红霉素A 9‑O‑(1‑乙氧基‑1‑甲基乙基)肟。本发明方法反应试剂毒性低且环境友好，反应过程较简便、易操作、反应条件温和、易控制并且产率高，产物分离纯化简单且纯化的纯度高。得到的化合物4‑O‑(三甲基硅)红霉素A 9‑O‑(1‑乙氧基‑1‑甲基乙基)肟纯品可以作为克拉霉素杂质检测的对照品。

技术领域

本发明涉及生物与新医药技术领域，特别是涉及一种克拉霉素中间体4″-O- (三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟的合成方法。

背景技术

目前克拉霉素合成方法是以红霉素盐(红霉素硫氰酸盐)为原料，经过肟化反应、醚化反应、硅烷化反应、甲基化反应、还原脱保护五步化学反应完成，其中克拉霉素醚化反应、硅烷化反应是采用一锅法合成的，具体为：红霉素经过肟化反应得到红霉素肟，减压蒸馏除去溶剂，然后用CH₂Cl₂将红霉素肟溶解，冰水浴降温至5℃～30℃，依次加原料0.5-2.5(mol)的醚化试剂2-乙氧基丙烯与原料0.5-3.5(mol)的醚化催化剂盐酸吡啶，反应1min～30min，TLC监控反应进程；待反应结束后，直接向反应液中加原料1.0-2.0(mol)的硅烷化试剂六甲基二硅氮烷与0.01-0.1倍(m/m)的硅烷化催化剂，TLC监控反应进程，反应0.5h～1.5h结束，反应液后处理得克拉霉素硅烷化物[2′，4″-O-双(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟]粗品；之后将克拉霉素硅烷化物[2′，4″-O-双(三甲基硅) 红霉素A9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟]粗品进行甲基化反应、还原脱保护得到克拉霉素。由于在酸性条件下，2′-位硅烷化与4″-的硅烷化是竞争性反应，然而，现有技术中硅烷化反应的时候硅烷化试剂六甲基二硅氮烷的加量有偏过，并且受到化学反应的限度影响，2′,4″-两个位硅烷化反应不能完全彻底，反应结束后总有少量未完全反应的2′-位硅烷化物与4″-位硅烷化物残留物，并且含量很低，导致提纯难度大，不能有效的与阿奇霉素分离。4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O- (1-乙氧基-1-甲基乙基)肟是阿奇霉素产品中的一个重要的杂质，影响阿奇霉素的质量。因此，阿奇霉素产品中4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟含量的控制的前提是要能准确的检测出来，这就需要有纯的对照品作为参照物。为了解决这个问题，我们合成出来了含量高、易提纯的4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟。

发明内容

本发明的目的就在于克拉霉素中间体4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1- 乙氧基-1-甲基乙基)肟的合成方法。

研究表明：在酸性条件下，以六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂时，克拉霉素硅烷化反应，在2′-OH位与4″-OH位是分步进行的，主要是由于：六甲基二硅氮烷在酸性条件下分解出三甲基硅正离子，并且3′-叔胺基酸性条件下带正电，具有排斥作用，因而三甲基硅正离子在2′-OH位不易硅烷化反应，导致4″-OH位硅烷化反应要比2′-OH位容易。因此，控制硅烷化催化剂和硅烷化试剂加量及反应时间等条件，就可以选择性的合成克拉霉素中间体[4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟]。

基于上述理由，本发明采用下述技术方案：

一种4″-O-(三甲基硅)红霉素A 9-O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟的合成方法，其特征在于其工艺包括以红霉素肟为原料依次进行的醚化反应和硅烷化反应，其中所述硅烷化反应过程为：