[发明专利]一种5‑氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种5-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，5-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。5-氮杂吲哚是将吲哚环5号键上的碳原子置换为氮原子，使得5-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同，是一种非常有价值的中间体。5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可用于治疗心血管病、炎症、中枢神经系统混乱以及糖尿病等疾病。

目前根据报道，关于5-氮杂吲哚合成方法主要有以下几种：1、以4-氨基-3-溴吡啶为原料，经过钯催化，然后再酸性条件下成环生成5-氮杂吲哚，该方法反应耗时太久，产本较高，收率较低；2、以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为原料，分别于DMA、三吗啉甲烷、原甲酸乙酯等反应生成烯胺，然后雷尼镍催化加氢还原制得5-氮杂吲哚，该方法反应不充分，需要大量催化剂，成本加高，收率不理想。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的5-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。

中国专利CN200510060249.2公开了一种5-氮杂吲哚的制备方法，依次包括如下步骤：首先以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二烷基甲酰胺二烷缩醛为原料，于100-150，反应1-2小时，冷冻结晶制得3-二烷胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，然后在0-室温，用含钯催化剂与供氢体将硝基还原成氨基，再以雷尼镍与供氢体为还原剂，于40-80脱氧、成环制得5-氮杂吲哚。该制备方法使反映条件比较温和，提高了产物的收率以及纯度，但是反映过程中步骤操作复杂，使用的催化剂比较昂贵，并不十分适合大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种5-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：

将3-氯-4-氨基吡啶与四氢呋喃混合后，加入反应釜中，加热至110-130℃，加入乙醚和Ni(COD)₂，加入催化剂，搅拌条件下，加入乙炔，进行微波辐射20-30min，之后继续回流反应4-6h，反应结束后，过滤，将滤液蒸除四氢呋喃后，用乙酸乙酯进行萃取，用水进行重结晶，抽滤，烘干，制得5-氮杂吲哚；

所述催化剂为三氧化钼-氧化铝复合物。

优选的，所述催化剂的制备方法为将钼酸铵溶解至水中，加入氧化铝颗粒，超声分散，之后加入尿素，搅拌条件下滴加盐酸，滴加完成后将沉淀过滤，洗涤，干燥，400℃煅烧后，制得三氧化钼-氧化铝复合物。

优选的，所述钼酸铵与尿素的使用量摩尔比为1:0.5；盐酸与钼酸铵的使用量摩尔比为1:1。

优选的，所述三氧化钼-氧化铝复合物中三氧化钼、氧化铝的摩尔比为1:3。

优选的，所述3-氯-4-氨基吡啶与乙醚的使用量摩尔比为2:1-1.5；3-氯-4-氨基吡啶与Ni(COD)₂使用量摩尔比为7:2-4。

优选的，所述3-氯-4-氨基吡啶与乙炔的使用量摩尔比为1:1.2-1.5。

优选的，所述3-氯-4-氨基吡啶与催化剂的使用量质量比为12:11-15。

优选的，所述微波辐射功率为300W。

本发明具有以下有益效果，利用3-氯-4-氨基吡啶在乙醚和Ni(COD)₂存在的条件下，经过三氧化钼-氧化铝复合物的催化，与乙炔发生环合反应，制得5-氮杂吲哚。催化剂采用三氧化钼-氧化铝复合物，在制备过程中以氧化铝为载体，三氧化钼负载与氧化铝表面，两者结合在一起，共同起到催化作用。本申请采用以3-氯-4-氨基吡啶和乙炔为原料，原料廉价易得，成本较低，制备方法操作简单，工艺流程较短，副产物较少，产物后处理较为简单，十分适合大规模工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。

实施例1