[发明专利]一种环孢素眼凝胶的处理工艺

说明书

本发明涉及医药领域，公开环孢素眼凝胶的处理工艺，包含步骤：卡波姆加水后充分搅拌均质，制得的卡波姆基质溶胀后，再进行搅拌均质；基质湿热灭菌后冷却，进行抽真空脱气泡处理；用过滤后的氢氧化钠溶液调节基质pH为5.0‑9.0；将蓖麻油聚烃氧酯(35)、环孢素A原料、1,2‑丙二醇、水充分混合在35℃‑45℃水浴条件下制备成澄清溶液；将澄清溶液过滤，滤液与基质混合均匀后，抽真空脱气泡；再次过滤后，进行无菌灌装。本发明所述工艺在加入卡波姆之前除菌过滤，便于工业化生产；只需要局部无菌，便于采购和降低成本，且避免环孢素受热降解，减少产品杂质；各项指标检测显示合格，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种环孢素眼凝胶的处理工艺。

背景技术

环孢素A是一种从真菌中提取出来的含有11个氨基酸的环状多肽，是第三代高效免疫抑制剂，可用于治疗干眼病。

对于眼用制剂，国家要求按照注射剂管理，因此制剂的无菌保障十分关键。目前无菌保障主要有三个方面：除菌过滤工艺、无菌工艺和终端灭菌工艺。环孢素具有难溶性和热不稳定性，因此环孢素无菌制剂是一个难题。

目前主要是采用以下三种方法进行无菌处理：采购无菌原辅料，在无菌环境下操作；终产品湿热灭菌；终产品终端除菌工艺。第一种很难采购合格的无菌原辅料，且制剂工艺和车间环境全部采用无菌，生产成本很高，难度大；第二种终产品湿热灭菌，虽然可以保障制剂无菌合格，操作也比较好，但是环孢素本身不耐高温，导致环孢素产生较多的降解杂质，增加制剂安全风险，产生副作用；第三种终产品终端除菌工艺，仅可用于工艺小试工艺，很难商业化生产，因为乳剂凝胶剂粘度大，容易堵塞小孔径的滤膜，且过滤很慢，生产效率难以保证。

专利号为CN201410033737.3的“一种环孢素眼凝胶及其制备方法”，公开的用湿热灭菌的方式来保证无菌，重现检测发现，湿热灭菌导致环孢素产生降解杂质。

专利号为CN201510785005.4的“一种环孢素眼用乳剂组合物”的专利，是用无菌的原料和辅料配置制剂，该工艺在工业上应用十分困难。专利号为CN201610172271.4的“环孢素眼用乳剂”，该专利采用配置好的乳剂终端除菌过滤，对于粘稠的乳剂来说，很难通过0.22微米的无菌过滤器，因此不具备可操作性。综上，目前公开的各种无菌工艺，均不具备商业化生产的价值和可行性。

发明内容

本专利的目的之一是解决环孢素眼用高风险制剂的无菌问题。

有鉴于此，本发明提供一种环孢素A眼凝胶处理工艺，包含以下步骤：

步骤1：卡波姆加水后充分搅拌均质，制得的卡波姆基质溶胀后，再进行搅拌均质；

步骤2：基质湿热灭菌后冷却，进行抽真空脱气泡处理；用过滤后的氢氧化钠溶液调节基质pH为5.0-9.0；

步骤3：将蓖麻油聚烃氧酯(35)、环孢素A原料、1,2-丙二醇、水按照适宜比例充分混合在35～45℃水浴条件下制备成澄清溶液，过滤；

步骤4：滤液与步骤2所得基质混合均匀后，抽真空脱气泡；再一次过滤后，进行无菌灌装。

作为优选，步骤1所述溶胀时间为12-24小时；

作为优选，步骤2所述湿热灭菌为在115-121℃灭菌15-90min。更优选地，步骤2所述湿热灭菌为在117℃灭菌31min。

作为优选，步骤1所述卡波姆为卡波姆981。

作为优选，步骤2所述冷却为冷却至40℃以下；步骤2所述基质pH优选为7.0。

作为优选，步骤2所述过滤为经0.2um聚醚砜囊式过滤器过滤。

作为优选，步骤3所述澄清溶液在35-45℃制备。更优选地，所述澄清溶液在40℃水浴下制备。